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LEFLUTAB

Composé

ingrédient actif : léflunomide ;

1 comprimé enrobé contient 10 mg ou 20 mg de léflunomide ;

excipients : lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, acide tartrique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), talc, lécithine, gomme xanthane.

Forme posologique

Des comprimés enrobés.

Propriétés physiques et chimiques de base :

Léflutab 10 mg : comprimés pelliculés blancs ou presque blancs, ronds, biconvexes e;

Leflutab 20 mg : comprimés pelliculés blancs ou presque blancs, ronds, biconvexes avec une encoche sur une face.

Groupe pharmacothérapeutique

Agents immunosuppresseurs sélectifs.

Code ATC L04A A13.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

Le léflunomide est un médicament de base pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, qui possède des propriétés antiprolifératives. Le léflunomide s'est avéré efficace dans des modèles d'arthrite et d'autres maladies auto-immunes et en transplantation, principalement lorsqu'il est administré pendant la phase de sensibilisation. Il présente des propriétés immunomodulatrices/immunosuppressives, agit comme un agent anti-prolifératif et présente des propriétés anti-inflammatoires. Le léflunomide présente le meilleur effet protecteur dans les modèles de maladies auto-immunes lorsqu'il est utilisé dans la phase précoce de la maladie. In vivo, il est rapidement et presque complètement métabolisé en A771726, qui présente une activité in vitro et serait responsable de l'effet thérapeutique.

A771726, le métabolite actif du léflunomide, inhibe l'enzyme déshydroorotate déshydrogénase chez l'homme et présente une activité antiproliférative.

Pharmacocinétique.

Le léflunomide est rapidement converti en métabolite actif A771726 lors du métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) dans la paroi intestinale et dans le foie. Dans des études sur l'administration de léflunomide marqué au 14C , trois sujets sains Chez les volontaires, le léflunomide inchangé n'a pas été détecté dans le plasma, l'urine ou les fèces. Dans d'autres études, le léflunomide inchangé a parfois été détecté dans le plasma à de faibles concentrations (ng/mL). Le seul métabolite marqué qui a été mis en évidence dans le plasma était le A771726. Ce métabolite est presque entièrement responsable de l'activité de Leflutab in vivo .

Les données d'excrétion provenant d'études utilisant du léflunomide marqué au 14C indiquent que moins de 82 à 95% du médicament est absorbé. La période d'atteinte de la concentration maximale d'A771726 dans le plasma est assez variable; les concentrations plasmatiques maximales peuvent être atteintes en 1 à 24 heures après une dose unique du médicament. Le léflunomide peut être pris avec de la nourriture, car le degré d'absorption est comparable lorsqu'il est pris à jeun et après un repas. En raison de la longue demi-vie de A771726 (environ 2 semaines) dans les études cliniques, une dose de saturation de 100 mg a été Arava prix utilisée pour A771726 dans les 3 jours afin d'assurer une phase de plateau rapide pour A771726. Il a été trouvé que la durée de la période d'atteinte de la phase de plateau pour la concentration du médicament dans le plasma sans l'utilisation d'une dose de saturation peut Arava France être d'environ 2 mois. Dans des études à doses multiples chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques du A771726 étaient linéaires pour toute dose comprise entre 5 et 25 mg. Au cours de ces études, l'effet clinique était étroitement lié à la fin administration de A771726 dans le plasma et une dose quotidienne de léflunomide. Avec une dose de 20 mg/jour, la concentration plasmatique moyenne de A771726 en phase plateau est de 35 µg/ml. Dans la phase de plateau, les taux plasmatiques accumulés sont environ 33 à 35 fois plus élevés qu'avec une dose unique.

Dans le plasma humain, A771726 est largement lié à une protéine (albumine). La fraction non liée A771726 est d'environ 0,62%. La liaison de A771726 est linéaire sur toute la gamme des concentrations thérapeutiques. Une liaison quelque peu réduite et plus variable de A771726 dans le plasma de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique a été démontrée. Une liaison protéique étendue de A771726 peut déplacer d'autres médicaments fortement liés aux protéines. Les études d'interaction de liaison aux protéines plasmatiques in vitro utilisant la warfarine à des concentrations cliniquement pertinentes n'ont pas révélé une telle interaction. Des études similaires ont montré que l'ibuprofène et le diclofénac ne remplacent pas l'A771726, bien qu'en tant que fraction libre, l'A771726 augmente de 2 à 3 fois en présence de tolbutamide. A771726 a remplacé l'ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais le niveau des fractions libres de ces médicaments n'a augmenté que de 10 à 50%. Il n'existe aucune preuve de la signification clinique de ces effets. Conformément à la liaison protéique étendue de A771726, son volume apparent de distribution est faible (environ 11 L). Principalement absorbé non enregistré par les érythrocytes.

Le léflunomide est métabolisé en métabolites primaires (A771726) et en un grand nombre de métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A771726 et le métabolisme ultérieur de A771726 ne sont pas contrôlés par une seule enzyme et se produisent dans les fractions cellulaires microsomales et cytosoliques. Des études d'interaction utilisant la cimétidine (un inhibiteur non spécifique du cytochrome P450) et la rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450) montrent que les enzymes CYP in vivo ne sont que marginalement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

L'élimination de A771726 est lente et a une clairance nette d'environ 31 ml/heure. La demi-vie d'élimination chez les patients est d'environ 2 semaines. Après une dose marquée de léflunomide, le marqueur radioactif a été excrété de manière égale dans les fèces, probablement via l'excrétion biliaire, et dans l'urine. A771726 a été trouvé dans l'urine et les fèces 36 jours après l'administration d'un seul médicament. Les principaux métabolites urinaires étaient les glucuronides, les dérivés du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et le dérivé de l'acide oxanilique A771726. Le composant principal présent dans les matières fécales est A771726. L'administration orale de suspension de charbon actif ou de cholestyramine aux patients accélère et augmente de manière significative l'élimination de A771726 et réduit sa concentration plasmatique. On pense qu'un tel effet t est atteint par le mécanisme de la dialyse gastro-intestinale et/ou de l'interruption de l'utilisation dans l'intestin grêle et le foie.

Caractéristiques cliniques

Les indications

  • Traitement par un agent antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) dans la phase active de la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte.
  • Forme active de rhumatisme psoriasique.

Un traitement récent ou concomitant avec des ARMM hépatotoxiques ou hématotoxiques (p. ex., méthotrexate) augmente le risque d'effets indésirables graves. Par conséquent, la décision de débuter un traitement par le léflunomide doit être soigneusement pesée en tenant compte du rapport bénéfice/risque.

De plus, le passage du léflunomide à un autre DMARD sans autre procédure de sevrage (voir rubrique « Particularités d'utilisation ») augmente également le risque d'effets indésirables graves même longtemps après un tel changement.

Contre-indications

  • Hypersensibilité à la substance active (notamment en présence d'antécédents de syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe), au principal métabolite actif tériflunomide, ou à l'un des excipients du médicament.
  • Hypersensibilité aux arachides, au soja.
  • Fonction hépatique altérée.
  • États d'immunodéficience sévère (y compris le SIDA).
  • Dysfonctionnement sévère de la moelle osseuse, anémie sévère, leucopénie, neutropénie ou thrombose itopénie due à d'autres causes (à l'exception de l'arthrite rhumatoïde ou psoriasique).
  • infections sévères.
  • Insuffisance rénale modérée à sévère due à une expérience insuffisante avec le léflunomide dans ce groupe de patients.
  • Hypoprotéinémie sévère, y compris syndrome néphrotique.
  • Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables pendant le traitement par le léflunomide et après le traitement jusqu'à ce que le taux plasmatique du métabolite actif soit supérieur à 0,02 mg / l.
  • Il est nécessaire d'exclure une grossesse avant de commencer le traitement par le léflunomide.
  • période d'allaitement.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données fournies d'interaction avec d'autres médicaments ne sont typiques que pour les patients adultes.

Une augmentation des effets secondaires peut être observée en cas d'utilisation récente ou concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques, ainsi que lorsque des médicaments sont utilisés après un traitement par le léflunomide sans tenir compte de la période nécessaire à l'élimination complète du médicament de l'organisme. Par conséquent, dans la phase initiale après le transfert, il est recommandé de surveiller attentivement le niveau d'enzymes hépatiques et les paramètres hématologiques.

Méthotrexate.

Dans une petite étude (n = 30) avec utilisation concomitante de léflunomide (en une dose de 10 à 20 mg par jour) avec le méthotrexate (à une dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois a été observée chez 5 des 30 patients. Les niveaux élevés d'enzymes sont revenus à la normale chez 2 participants avec une utilisation continue des deux agents et chez 3 après l'arrêt du léflunomide. Chez 5 autres patients, une augmentation de plus de 3 fois a été observée. Au total, il est également revenu à la normale : 2 patients ont continué à prendre les deux médicaments et 3 ont arrêté de prendre du léflunomide.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il n'y a pas eu d'interaction pharmacocinétique entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (10 à 25 mg par semaine).

Vaccination.

Les données sur l'efficacité et la sécurité de la vaccination pendant le traitement par le léflunomide ne sont pas disponibles. Malgré cela, la vaccination avec des vaccins atténués n'est pas recommandée. Lors de la planification d'une vaccination avec un vaccin vivant atténué après l'arrêt du traitement par Leflutab, il faut tenir compte du fait que la demi-vie du léflunomide est assez longue.

Warfarine et autres anticoagulants coumariniques.

Il y a eu des cas d'augmentation du temps de prothrombine lors de la prise de léflunomide avec de la warfarine. Une interaction pharmacocinétique avec la warfarine a été observée avec A771726 dans une étude clinique. Par conséquent, en cas de prise concomitante avec de la warfarine ou d'autres anticoagulants coumariniques, une surveillance attentive et une surveillance du rapport international normalisé (MHO) sont recommandées.

AINS/corticostéroïdes.

Si le patient reçoit déjà des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des corticoïdes, leur utilisation peut être prolongée après le début du léflunomide.

Effet d'autres médicaments sur le léflunomide

Cholestyramine ou poudre de charbon actif.

Les patients recevant du léflunomide ne doivent pas recevoir de cholestyramine ou de poudre de charbon actif car cela entraîne une diminution rapide et significative des concentrations plasmatiques de A771726 (le métabolite actif du léflunomide). On pense que le mécanisme de ce processus est l'interruption de l'utilisation dans l'intestin grêle et la dialyse hépatique et/ou gastro-intestinale A771726.

Inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450.

Certaines études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide.

Les études d'interaction avec la cimétidine (un inhibiteur non spécifique du cytochrome P450) in vivo n'ont pas révélé d'interaction significative.

Suite à l'administration concomitante d'une dose unique de léflunomide à des patients recevant plusieurs doses de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450), les concentrations maximales d'A771726 ont augmenté d'environ 40 %, tandis que la valeur de l'ASC n'a pas changé de manière significative. Le mécanisme de cet effet n'est pas clair.

Effet du léflunomide sur d'autres médicaments

Contraceptifs oraux.

Dans l'étude, dans dans laquelle le léflunomide a été administré à des femmes volontaires en bonne santé avec des contraceptifs oraux triphasés contenant 30 μg d'éthinylestradiol, aucune diminution de l'effet contraceptif des comprimés n'a été constatée et la pharmacocinétique de l'A771726 était entièrement dans la plage prescrite. Une interaction pharmacocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée dans l'exemple A771726.

Des études d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été menées avec A771726 (le principal métabolite actif du léflunomide). Étant donné que de telles interactions médicamenteuses ne peuvent être exclues lors de la prise de léflunomide aux doses recommandées, les résultats de recherche et les recommandations suivants doivent être pris en compte lors de l'utilisation de léflunomide.

Effet sur le répaglinide (substrat du CYP2C8).

Il y a eu une augmentation de laCmax et de l'ASC moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois, respectivement) après des doses répétées de A771726. Par conséquent, on peut supposer que A771726 est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo . Il est recommandé de surveiller l'état des patients prenant des médicaments métabolisés par le CYP2C8, en particulier le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, car ils peuvent avoir un effet plus prononcé.

Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2).

Des doses répétées d'A771726 ont réduitla Cmax moyenne et l'ASC de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 %, respectivement. Alors un 771726 pourrait être un faible inducteur du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec prudence car leur efficacité peut être réduite.

Effet du polypeptide de transport d'anions organiques 3 (OATP 3) sur les substrats.

Le céfaclor a montré une augmentation dela Cmax moyenne et de l'ASC (1,43-1,54 fois, respectivement) après des doses répétées d'A771726. Par conséquent, on peut supposer que A771726 est un inhibiteur de l'OATP 3 in vivo . Par conséquent, lorsqu'il est utilisé simultanément avec des substrats OATP 3 tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l'indométhacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine, la prudence est recommandée.

Influence sur les substrats de la protéine de résistance au cancer du sein BCRP et/ou du polypeptide de transport des anions organiques B1 et B3 (OATP P1B1/B3).

Il y a eu une augmentation dela Cmax et de l'ASC moyennes de la rosuvastatine (2,65 à 2,51 fois, respectivement) après des doses répétées de A771726. Cependant, il n'y avait pas d'effet clair d'une augmentation de la concentration plasmatique de rosuvastatine sur l'activité de l'HMG-CoA réductase. Lorsqu'elles sont prises simultanément, la dose quotidienne de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. Si d'autres substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sont utilisés (p. ex., méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et Les substrats de l'OATP, en particulier les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que la simvastatine, l'atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, le répaglinide, la rifampicine) doivent également être prudents. Une surveillance régulière des patients est recommandée afin de détecter rapidement les symptômes d'une exposition excessive à ces médicaments et, si nécessaire, de réduire la dose de ces médicaments.

Effet sur les contraceptifs oraux (0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel).

Il y a eu une augmentation de laCmax moyenne et de l'ASC0-24 de l'éthinylestradiol (1,58 et 1,54 fois, respectivement) et du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement) après des doses répétées de A771726. Bien que cette interaction ne soit pas considérée comme affectant négativement l'efficacité des contraceptifs, le type de contraceptif oral doit être pris en considération.

Effet sur la warfarine.

Des doses répétées d'A771726 n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la S-warfarine, ce qui indique que l'A771726 n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP2C9. Cependant, une diminution de 25 % du pic d'INR a été observée lorsque l'A771726 était co-administré avec la warfarine par rapport à la warfarine seule. Par conséquent, lorsqu'il est pris en même temps que la warfarine, une surveillance et un contrôle attentifs de la MHO sont recommandés.

Fonctionnalités des applications.

Traitement récent ou concomitant avec des ARMM hépatotoxiques ou hématotoxiques (p. ex., méthotrex atom) peut augmenter le risque de développer des effets indésirables graves, par conséquent, avant de commencer un traitement par le léflunomide, il est nécessaire d'examiner attentivement le rapport bénéfice/risque.

De plus, le passage d'un patient du léflunomide à un autre DMARD sans période de sevrage après le traitement par le léflunomide peut également augmenter le risque d'effets indésirables graves, même longtemps après le changement.

Le métabolite actif du léflunomide, A771726, a une longue demi-vie, généralement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves (par exemple, hépatotoxicité, hématotoxicité ou réactions allergiques, comme indiqué ci-dessous) peuvent survenir même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, si une telle toxicité est observée, ou s'il existe toute autre raison nécessitant une élimination rapide de A771726 de l'organisme, une procédure de lavage doit être effectuée. S'il y a un besoin clinique, la procédure de lavage peut être répétée.

Les procédures de retrait et autres actions recommandées en cas de grossesse désirée ou non sont fournies dans la section Grossesse.

Les réactions du foie.

De rares cas de lésions hépatiques graves, y compris des cas mortels, ont été signalés avec le traitement par le léflunomide. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. Souvent, il y avait un traitement simultané avec d'autres médicaments hépatotoxiques. Il est jugé approprié de surveiller le strict respect recommandations.

Les taux d'alanine aminotransférase (ALT) (ou de glutamopyruvate transaminase sérique (SGPT)) doivent être contrôlés avant de commencer le léflunomide, pendant les 6 premiers mois de traitement et toutes les 8 semaines par la suite, avec la même régularité qu'une numération globulaire complète (1 fois toutes les 2 semaines). ).

Avec une augmentation du niveau d'ALT (SHPT) de 2 à 3 fois la limite supérieure de la normale, une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée et surveillée chaque semaine. Si une augmentation de l'ALT (SGPT) supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale se poursuit, ou s'il y a une augmentation du niveau d'ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et la procédure d'élimination doit être être lancé.

Il est recommandé de poursuivre la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide jusqu'à ce que les taux d'enzymes hépatiques reviennent à la normale.

En raison de la possibilité d'apparition d'effets hépatotoxiques supplémentaires, il est recommandé d'éviter l'alcool pendant le traitement par le léflunomide.

Étant donné que le métabolite actif du léflunomide A771726 est fortement lié aux protéines et excrété par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire, une augmentation du taux plasmatique de A771726 chez les patients atteints d'hypoprotéinémie est attendue. Leflutab est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.

réactions hématologiques.

Avec votre contrôle Les niveaux d'ALT (SGPT) doivent faire l'objet d'une numération globulaire complète détaillée, y compris la détermination de la numération leucocytaire et de la numération plaquettaire avant le traitement par le léflunomide, ainsi que toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et toutes les 8 semaines par la suite.

Les patients présentant une anémie préexistante, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie, ainsi que les patients présentant une altération de la fonction médullaire ou risquant de développer une aplasie médullaire, ont une incidence accrue de troubles hématologiques. Si ces effets se produisent, une procédure de lavage doit être envisagée pour réduire les taux plasmatiques d'A771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris de pancytopénie, l'utilisation de Leflutab et de tout autre traitement myélosuppresseur concomitant doit être interrompue et la procédure d'élimination du léflunomide doit être initiée.

Combinaison avec d'autres traitements.

L'utilisation concomitante de léflunomide avec des médicaments antipaludiques utilisés pour traiter les rhumatismes (p. ex., chlorquinolones, hydroxychloroquinolones), des préparations d'or administrées par voie orale ou intramusculaire, de la D-pénicylamine, de l'azathioprine et d'autres médicaments immunosuppresseurs, y compris les inhibiteurs de l'α-TNF, n'a pas encore été étudiée dans essais randomisés (à l'exception de l'utilisation avec le méthotrexate). Le risque associé à la thérapie combinée, en particulier avec un traitement à long terme, est inconnu. Parce que cette thérapie peut conduire à à une toxicité cumulative ou même synergique (p. ex., hépato- ou hématotoxicité), l'association avec un autre DMARD (p. ex., méthotrexate) n'est pas recommandée.

L'utilisation simultanée de léflunomide et de tériflunomide n'est pas recommandée, car le léflunomide est un dérivé du tériflunomide.

Passer à d'autres traitements.

Étant donné que le léflunomide reste longtemps dans l'organisme, le passage à un autre DMARD (par exemple, le méthotrexate) sans procédure de sevrage (voir ci-dessous) peut augmenter la probabilité de risques supplémentaires (c.-à-d. interaction cinétique, effets toxiques) même longtemps après le changement.

De plus, un traitement récent avec des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p. ex., le méthotrexate) peut entraîner une augmentation des effets secondaires. Par conséquent, la décision de commencer un traitement par le léflunomide doit être soigneusement pesée par rapport aux aspects bénéfice/risque, et une surveillance étroite est recommandée au stade initial après le changement.

Réactions cutanées.

En cas de stomatite ulcéreuse, l'utilisation du léflunomide doit être interrompue.

Dans des cas isolés, un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique et des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et manifestations systémiques ont été signalés chez des patients traités par le léflunomide. Immédiatement après le début des réactions de la peau et/ou des muqueuses qui provoquent suspicion de développement de réactions sévères, l'utilisation de Leflutab et de tout autre traitement pouvant provoquer de telles réactions cutanées, il est nécessaire d'arrêter et de commencer immédiatement la procédure de lavage au léflunomide. Dans de tels cas, il est nécessaire de procéder à un lavage complet. Si ces réactions cutanées surviennent, l'administration répétée de léflunomide est contre-indiquée.

Des cas de psoriasis pustuleux ou d'exacerbation de psoriasis ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La décision d'arrêter le traitement est prise en tenant compte de la maladie et des antécédents médicaux du patient.

maladies infectieuses.

On sait que des médicaments similaires au léflunomide dans leurs propriétés immunosuppressives peuvent rendre les patients plus vulnérables aux infections, y compris celles causées par des agents pathogènes opportunistes. L'évolution des infections peut être plus grave, elles nécessitent donc un traitement précoce et puissant. Si une infection sévère non contrôlée se développe, le traitement par le léflunomide doit être interrompu et la procédure de lavage initiée comme décrit ci-dessus.

Des cas isolés de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont été signalés chez des patients ayant reçu du léflunomide parmi d'autres médicaments immunosuppresseurs.

Tous les patients doivent être évalués pour le risque de développer une tuberculose active ou inactive (latente) avant de commencer le traitement, conformément aux exigences locales. Cela peut inclure la prise d'antécédents médicaux, la détermination s'il y a un exposition positive à un agent pathogène de la tuberculose, dépistage approprié, notamment radiographies pulmonaires, tests tuberculiniques, test de libération d'interféron-γ. Il convient de rappeler aux patients le risque de faux négatifs aux tests cutanés à la tuberculine, en particulier chez les patients immunodéprimés ou gravement malades. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitement surveillés en raison de la possibilité de réactivation de l'infection.

Réactions du système respiratoire.

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été signalés avec le traitement par le léflunomide, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire. Le risque de maladie augmente si le patient a des antécédents de processus pulmonaire interstitiel. Pendant le traitement, un début aigu de maladie pulmonaire interstitielle avec une issue potentiellement fatale peut survenir. Les symptômes pulmonaires tels que la toux et l'essoufflement peuvent justifier l'arrêt du traitement et des investigations supplémentaires appropriées.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients prenant du léflunomide. L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du médicament. Cependant, il y avait une grande variabilité dans l'état des patients à la fin, de l'absence de neuropathie chez certains patients à la présence de symptômes persistants chez certains. Un âge supérieur à 60 ans, un traitement concomitant avec des agents neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de Neuropathie tchèque. Si un patient développe une neuropathie périphérique pendant qu'il prend du léflunomide, il faut envisager d'arrêter le médicament et d'effectuer une procédure d'élimination.

La pression artérielle.

La tension artérielle doit être contrôlée avant de commencer le traitement par le léflunomide et périodiquement pendant le traitement.

Colite.

Des colites, y compris des colites microscopiques, ont été rapportées chez des patients recevant du léflunomide. Des procédures de diagnostic appropriées doivent être effectuées chez les patients recevant du léflunomide qui ont une diarrhée chronique d'origine inconnue.

Reproduction (recommandations pour les hommes).

Les patients de sexe masculin doivent être conscients de la possibilité d'effets toxiques sur le fœtus de leur part, par conséquent, une contraception fiable doit être fournie pendant le traitement par le léflunomide.

Il n'y a pas de données spéciales sur le risque d'effets toxiques sur le fœtus chez les hommes. Cependant, aucune étude animale visant à évaluer ce risque spécifique n'a été réalisée. Pour minimiser tout risque éventuel, les hommes qui souhaitent devenir parents doivent envisager d'arrêter le léflunomide et Arava générique de prescrire de la cholestyramine 8 g 3 fois par jour pendant 11 jours ou 50 g de charbon actif en poudre 4 fois par jour pendant 11 jours.

Dans tous les cas, la concentration de A771726 dans le plasma sanguin est d'abord déterminée. Après cela, la concentration de A771726 dans le plasma sanguin doit être redéterminée après au moins 14 jours. Esl et les deux concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.

Procédure de retrait.

Appliquer la cholestyramine à la dose de 8 g 3 fois par jour ou 50 g de charbon actif en poudre 4 fois par jour. La durée de l'élimination complète, en règle générale, est de 11 jours. La durée peut varier en fonction des paramètres cliniques ou de laboratoire.

Lactose.

Léflutab contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de carence en lactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Lécithine de soja.

Leflutab contient de la lécithine de soja. Les patients présentant une hypersensibilité aux arachides ou au soja ne doivent pas utiliser Leflutab.

Influence sur la détermination du taux de calcium ionisé.

La mesure des taux de calcium ionisé peut indiquer par erreur des valeurs faibles pendant le traitement par le léflunomide et/ou le triflunomide (le métabolite actif du léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ionisé (par exemple, analyseur des gaz du sang) utilisé. Ainsi, la validité des niveaux réduits observés de calcium ionisé doit être remise en question chez les patients traités par le léflunomide ou le triflunomide. En cas de résultats de mesure douteux, il est recommandé de déterminer le concentration sérique totale de calcium avec l'albumine.

Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement

Grossesse

Il est probable que lorsque le léflunomide est utilisé pendant la grossesse, son métabolite actif A771726 provoque de graves malformations congénitales.

Leflutab est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant 2 ans après le traitement (voir « période d'attente » ci-dessous) ou pendant 11 jours après le traitement (voir « procédure d'élimination » abrégée ci-dessous).

Il est nécessaire d'exclure la possibilité d'une grossesse avant de commencer le traitement par le léflunomide.

Les patientes doivent être informées qu'en cas de retard des menstruations ou en présence d'autres signes indiquant une grossesse, elles doivent en informer immédiatement le médecin afin de diagnostiquer une grossesse. Si le test est positif, le médecin et le patient doivent envisager la possibilité d'un risque pour le fœtus. Une diminution rapide du niveau du métabolite actif dans le sang avec la nomination immédiate de la procédure décrite ci-dessous pour l'élimination du médicament pendant un retard de la menstruation peut réduire le risque pour le fœtus causé par l'utilisation du léflunomide. Pour les femmes qui prennent du léflunomide et souhaitent devenir enceintes, l'une des procédures de sevrage suivantes est recommandée pour s'assurer que le fœtus n'a pas été exposé à des niveaux toxiques d'A771726 (cible eva inférieure à 0,02 mg/l).

Temps d'attente

Les taux plasmatiques d'A771726 peuvent dépasser 0,02 mg/l pendant une période prolongée. Il peut s'écouler jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement par le léflunomide pour réduire la concentration à un niveau inférieur à 0,02 mg/l.

Après une période d'attente de 2 ans, la concentration plasmatique de A771726 est mesurée pour la première fois. À l'avenir, la concentration de A771726 dans le plasma devra être déterminée à nouveau après un intervalle d'au moins 14 jours. Si les deux concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, aucun risque tératogène n'est attendu.

Procédure de retrait.

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

  • prescrire de la cholestyramine à la dose de 8 g 3 fois par jour pendant 11 jours ;
  • alternativement, la poudre de charbon actif est administrée à la dose de 50 g 4 fois par jour pendant 11 jours.

Cependant, après l'une ou l'autre des procédures de retrait, vérification en deux tests distincts avec un intervalle d'au moins 14 jours et une période d'attente de 1,5 mois après l'obtention du premier résultat d'une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/l, avant la fécondation.

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que lors de la planification d'une grossesse, une période d'attente de 2 ans après l'arrêt du traitement est obligatoire. Si une période d'attente d'environ 2 ans en utilisant une contraception fiable est considérée comme inacceptable, une procédure d'élimination doit être recommandée.

Poudre de cholestyramine et de charbon actif peut affecter l'absorption des œstrogènes et de la progestérone, il est donc impossible de garantir la fiabilité des contraceptifs oraux utilisés lors de la procédure d'élimination avec la cholestyramine ou la poudre de charbon actif. L'utilisation de méthodes contraceptives alternatives est recommandée.

période d'allaitement

Les études animales montrent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. À cet égard, les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre de léflunomide.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes

En cas d'effets secondaires tels que des étourdissements, la capacité du patient à se concentrer et à réagir correctement peut être altérée. Dans de tels cas, les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou de travailler avec d'autres mécanismes.

Dosage et administration

Le traitement par le léflunomide doit être initié et supervisé par un spécialiste ayant une expérience pertinente dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.

Il est nécessaire de vérifier le niveau d'ALT (ou SGPT) et de procéder à une numération globulaire complète détaillée avec le calcul de la formule leucocytaire et du nombre de plaquettes avec la fréquence suivante :

  • avant de commencer le traitement par le léflunomide ;
  • toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement ;
  • toutes les 8 semaines par la suite.

Dosage

Thérapeute pour la polyarthrite rhumatoïde Le traitement par léflunomide commence par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. Cependant, l'exclusion de la dose de saturation réduit le risque d'effets indésirables.

La dose d'entretien recommandée pour la polyarthrite rhumatoïde est de 10 à 20 mg une fois par jour, selon la gravité de la maladie.

Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par léflunomide commence par une dose de saturation de 100 mg 1 fois par jour pendant 3 jours.

La dose d'entretien recommandée est de 20 mg une fois par jour.

L'effet thérapeutique survient généralement 4 à 6 semaines après le début du traitement et peut augmenter au cours des 4 à 6 mois suivants.

L'adaptation de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n'est pas recommandée.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Mode d'application

Les comprimés de Leflutab doivent être avalés sans mâcher avec beaucoup d'eau. Manger n'affecte pas le degré d'absorption du léflunomide.

Enfants

Le médicament n'est pas utilisé chez les patients de moins de 18 ans, car l'efficacité et la sécurité de son utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde juvénile n'ont pas été établies.

Surdosage

Les symptômes

Des cas de surdosage chronique ont été rapportés chez des patients prenant Leflutab à des doses quotidiennes jusqu'à cinq fois les doses recommandées, ainsi que des cas de surdosage aigu du médicament chez des adultes et des enfants. Dans la plupart des cas de surdosage rapportés, aucun effet indésirable n'a été observé. Effets secondaires compatibles avec le profil d'innocuité du léflunomide : douleurs abdominales, nausées, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, démangeaisons et éruptions cutanées.

Traitement de surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé d'utiliser de la cholestyramine ou du charbon actif afin d'accélérer l'excrétion du médicament hors de l'organisme.

La cholestyramine, administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures, réduit le taux de A771726 dans le plasma d'environ 40% après 24 heures et de 49 à 65% après 48 heures.

L'administration de charbon actif (sous forme de suspension de poudre) par voie orale ou via une sonde nasogastrique a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du métabolite actif A771726 de 37% après 24 heures et de 48% après 48 heures. La procédure peut être répétée si nécessaire sur le plan clinique. Une étude avec hémodialyse et dialyse péritonéale ambulatoire chronique (DPCA) indique que le métabolite actif du léflunomide A771726 n'est pas dialysé.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec le traitement par le léflunomide comprennent une légère augmentation de la pression artérielle, une leucopénie, des paresthésies, des maux de tête, des étourdissements, de la diarrhée, des nausées, des vomissements, des lésions de la muqueuse buccale (p. ex., stomatite, ulcères buccaux), des douleurs abdominales, une perte de cheveux accrue. , eczéma, éruption cutanée (y compris éruption maculo-papuleuse), prurit, peau sèche, tendovaginite, augmentation des CPK, anorexie, perte de poids (mineure), asthénie, réactions allergiques mineures et augmentation des taux d'enzymes hépatiques (transaminases (surtout ALT), moins souvent γ- glutathion transférase et phosphatase alcaline, bilirubine).

Infections et invasions : infections graves, y compris septicémie, qui peuvent être mortelles.

Comme avec d'autres médicaments ayant des propriétés immunosuppressives, le léflunomide peut rendre les patients plus vulnérables aux infections, y compris celles causées par des agents pathogènes opportunistes. Ainsi, l'incidence globale des infections (en particulier la rhinite, la bronchite et la pneumonie) peut augmenter.

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris les kystes et les polypes)

Le risque de développer des maladies malignes, en particulier des maladies lymphoprolifératives, augmente avec l'utilisation de certains médicaments immunosuppresseurs.

Du côté du sang et du système lymphatique : leucopénie (nombre de leucocytes > 2 x 10 9 /l), anémie, thrombocytopénie légère (plaquettes < 100 x 10 9 /l), pancytopénie (probablement par un mécanisme antiprolifératif), éosinophilie, agranulocytose .

L'utilisation récente, concomitante ou séquentielle d'agents potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque élevé d'effets secondaires hématologiques.

DE de la part du système immunitaire : réactions allergiques modérées, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Du côté du métabolisme : augmentation des niveaux de CPK, hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, augmentation des niveaux de LDH, diminution des niveaux d'acide urique dans le sang.

Du côté du psychisme : l'anxiété.

Du système nerveux : paresthésie, maux de tête, vertiges, neuropathie périphérique.

Du côté du système cardiovasculaire: une augmentation modérée de la pression artérielle, une augmentation prononcée de la pression artérielle.

Du système respiratoire, des organes de la poitrine et du médiastin : pneumopathie interstitielle (y compris pneumonie interstitielle) avec une issue fatale possible, hypertension pulmonaire.

Du tractus gastro-intestinal : diarrhée, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple, stomatite, ulcères buccaux), douleurs abdominales, colite (y compris colite microscopique, colite lymphocytaire et colite collagène), troubles du goût, pancréatite .

Système hépatobiliaire : augmentation des tests de la fonction hépatique (transaminases, en particulier ALT, moins souvent - γ-glutathion transférase et phosphatase alcaline, bilirubine), hépatite, jaunisse/cholestase, lésions hépatiques graves, telles qu'insuffisance hépatique et nécrose hépatique aiguë, qui peuvent être mortelles .

De l'art Lésions cutanées et sous-cutanées : chute de cheveux, eczéma, rash cutané (dont rash maculopapulaire), prurit, peau sèche, urticaire, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, lupus érythémateux disséminé, psoriasis pustuleux ou exacerbation de psoriasis, médicament réaction avec éosinophilie et manifestations systémiques.

Du système musculo-squelettique : tendovaginitis, rupture de tendon.

Du côté des reins et des voies urinaires : insuffisance rénale.

Du côté du système reproducteur et des glandes mammaires : la diminution limitante (réversible) de la concentration des spermatozoïdes, des paramètres du spermogramme et du taux de mobilité progressive linéaire.

Troubles généraux : anorexie, amaigrissement (mineur), asthénie.

Le métabolite actif du léflunomide A 771726 a une longue demi-vie, généralement de 1 à 4 semaines. Si des effets secondaires graves du léflunomide surviennent, ou si une élimination rapide de A771726 est nécessaire pour d'autres raisons, la procédure d'élimination décrite dans la rubrique « Particularités d'utilisation » doit être effectuée. La procédure peut être répétée selon les indications cliniques. Si des réactions immunologiques/allergiques sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou le syndrome de Lyell sont suspectées, une procédure d'élimination complète est obligatoire.

Rapports des effets indésirables attendus

Rapports des réactions secondaires attendues cations après l'enregistrement du médicament sont d'une grande importance. Cela permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les rapports d'effets indésirables des professionnels de la santé sont reçus conformément à la législation en vigueur dans le domaine de la circulation des médicaments sur le territoire de l'Ukraine.

Date de péremption

3 années.

Conditions de stockage

Conserver dans un récipient hermétiquement fermé à l'abri de l'humidité, hors de portée des enfants.

Forfait

Léflutab 10 mg : 30 comprimés dans un récipient à bouchon à vis à col large avec déshydratant, 1 récipient dans une boîte en carton.

Léflutab 20 mg : 15 ou 30 comprimés dans un récipient à bouchon à vis à col large, avec un déshydratant, 1 récipient dans une boîte en carton.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

Medak Gesellschaft für klinische Spetsialpreparate mbH, Allemagne

Haupt Pharma Münster GmbH, Allemagne

Localisation des fabricants et adresse de leur établissement

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Allemagne.

48159, Schlebruggenkamp 15 Münster, Allemagne