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DES INSTRUCTIONS

IMURAN

Composé

principe actif : azathioprine ;

1 comprimé contient 50 mg d'azathioprine ;

excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs ; amidon prégélatinisé; stéarate de magnésium; acide stéarique; hypromellose; macrogol 400.

Forme posologique

Comprimés pelliculés.

Propriétés physiques et chimiques de base : rond biconvexe jaune, pelliculé, cranté et marqué GX CH1.

Pharmacothérapie g groupe

Immunosuppresseurs, azathioprine.

Code ATC L04A X01.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

L'azathioprine est un dérivé de la 6-mercaptopurine (6-MP). Le 6-MP est inactif, mais il agit comme un antagoniste des purines et nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire des nucléotides de thioguanine (NTG) pour l'immunosuppression. La NTG et d'autres métabolites (par exemple, les ribonucléotides de la 6-méthylmercaptopurine) inhibent la synthèse de novo des purines et les interconversions des nucléotides puriques. Les NTG sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue aux effets immunosuppresseurs du médicament.

D'autres mécanismes d'action potentiels comprennent:

  • inhibition de nombreuses voies de biosynthèse des acides nucléiques, en conséquence - un retard dans la prolifération des cellules impliquées dans le processus de détermination et d'amplification de la réponse immunitaire.

Compte tenu de ce mécanisme d'action, l'effet thérapeutique d'Imuran se produit en quelques semaines ou quelques mois.

L'action du méthylnitroimidazole, un métabolite de l'azathioprine mais pas du 6-MP, n'a pas été entièrement élucidée. Cependant, dans certains systèmes, il interfère avec l'activité de l'azathioprine par rapport à la 6-MP.

Pharmacocinétique.

Les taux plasmatiques d'azathioprine et de 6-mercaptopurine ne sont pas clairement corrélés à l'efficacité thérapeutique ou à la toxicité d'Imuran.

Succion

L'absorption de l'azathioprine est incomplète et variable. Biodisponibilité moyenne (gamme) 6-MP après la prise d'azathioprine 50 mg est de 47% (27 - 80%). Le volume d'absorption de l'azathioprine est similaire dans tout le tractus gastro-intestinal, y compris l'estomac, l'intestin grêle et le caecum. Cependant, le volume d'absorption de 6-MP après l'administration d'azathioprine est variable et peut être différent selon les sites d'absorption, le volume d'absorption le plus élevé étant observé dans l'intestin grêle, le volume inférieur dans l'estomac et encore plus faible dans le caecum.

Bien qu'aucune étude sur l'effet de la prise alimentaire pendant le traitement par l'azathioprine n'ait été menée, des études sur la pharmacocinétique du 6-MP concernant l'azathioprine ont été menées. La biodisponibilité relative moyenne du 6-MP était inférieure d'environ 26% après la prise d'aliments ou de lait par rapport au jeûne nocturne. Le 6-MP est instable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (décomposition de 30% en 30 minutes) (voir rubrique « Pharmacocinétique : Métabolisme »). L'azathioprine doit être prise au moins 1 heure avant ou 3 heures après un repas ou un lait (voir rubrique "Posologie et mode d'administration").

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de l'azathioprine est inconnu. La distribution moyenne à l'équilibre (± ET) observée pour le 6-MP est de 0,9 (± 0,8) L/kg, bien qu'il puisse s'agir d'une sous-estimation puisque le 6-MP est excrété par tout l'organisme (et pas seulement par le foie).

Après administration IV ou orale de 6-MP, les concentrations de 6-MP dans le LCR sont faibles ou négligeables. s.

Métabolisme

L'azathioprine est rapidement dégradée in vivo en 6-MP et en méthylnitroimidazole par la glutathion-S-transférase. Le 6-MP traverse rapidement la membrane cellulaire et, en raison du passage par des voies à plusieurs niveaux, est largement métabolisé en métabolites actifs et inactifs, alors qu'aucune des enzymes n'est prédominante. En raison du métabolisme complexe, la suppression d'une seule enzyme peut ne pas expliquer tous les cas de faible efficacité et/ou de myélosuppression sévère. Les enzymes préférées responsables du métabolisme de la 6-MP ou de ses autres métabolites sont : l'enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) (voir rubriques « Particularités d'utilisation », « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions : Aminosalicylates »), xanthine oxydase (voir rubriques "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions : Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol" et "Pharmacocinétique : Absorption"), inosine monophosphate déshydrogénase (IMFDG) (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et d'autres types de interactions : ribavirine") et hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HPRT). Autres enzymes impliquées dans la formation de métabolites actifs et inactifs : la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme l'IGT) et l'inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). L'azathioprine elle-même est également métabolisée par l'aldéhyde oxydase pour former la 8-hydroxyazathioprine, qui th peut être actif. Il existe également de nombreux métabolites inactifs formés par d'autres voies.

Il existe des preuves que les polymorphismes dans les gènes codant différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de l'azathioprine peuvent prédire les effets secondaires du traitement par l'azathioprine.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

L'activité de la TPMT est réciproque à la concentration érythrocytaire des dérivés des nucléotides de thioguanine 6-MP, tandis que plus la concentration de nucléotides de thioguanine est élevée, plus la diminution du taux de leucocytes et de neutrophiles est importante. Les patients présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très élevées de nucléotides thioguanine cytotoxiques.

Les études de génotype peuvent déterminer le profil allélique d'un patient. Actuellement, 3 allèles TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C sont responsables de la diminution de l'activité TPMT chez 95% des patients. Environ 0,3% (1:300) des patients ont deux allèles non fonctionnels (déficit homozygote) du gène TPMT et ont peu ou pas d'activité enzymatique. Environ 10 % des patients ont un allèle non fonctionnel (déficit hétérozygote), entraînant une activité TPMT faible ou modérée, et 90 % des patients ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Il existe également un groupe de patients (environ 2%) qui ont une activité TPMT très élevée. L'étude phénotypique détermine le niveau de nucléotides de thiopurine ou d'activité TPMT dans les érythrocytes et peut également être informatif (voir rubrique "Particularités d'application").

reproduction

Après ingestion de 100 mg de 35S-azathioprine, 50% de la radioactivité est excrétée dans les urines et 12% dans les fèces après 24 heures. Dans l'urine - le composant principal, principalement le métabolite oxydé inactif de l'acide thiourique. Moins de 2% ont été excrétés dans l'urine sous forme d'azathioprine ou de 6-MP. L'azathioprine a un taux d'élimination élevé avec une clairance totale supérieure à 3 L/min chez des volontaires sains. Aucune donnée n'est Imuran prix disponible sur la clairance rénale ou la demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale du 6-MP et la demi-vie du 6-MP sont respectivement de 191 ml/min/m2 et 0,9 heure.

Groupes particuliers de patients.

Patients âgés

Pour les patients âgés, aucune étude n'a été réalisée (voir rubrique "Mode d'application et doses").

enfants en surpoids

Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été également divisés en deux groupes dans lesquels le rapport poids/taille était supérieur ou inférieur au 75e centile. Chaque enfant a reçu un traitement d'entretien 6-MP et la posologie a été calculée en fonction de la surface corporelle de l'enfant. L'ASC moyenne (0-¥) du 6-MP dans le groupe où le rapport dépassait le 75e centile était 2,4 fois plus faible que dans le groupe où le rapport était inférieur au 75e centile. Ainsi, les enfants en surpoids peuvent avoir besoin de tolérances plus élevées. oses d'azathioprine, il est recommandé de surveiller leur réponse au traitement (voir rubrique "Mode d'application et doses").

insuffisance rénale

Une étude sur l'azathioprine n'a montré aucune différence dans la pharmacocinétique de la 6-MP chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. En raison du manque de données sur les métabolites actifs de l'azathioprine dans l'insuffisance rénale, il est nécessaire d'envisager la possibilité d'une réduction de dose chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique "Mode d'application et doses").

L'azathioprine et/ou ses métabolites sont excrétés pendant l'hémodialyse, 45% des métabolites radioactifs étant excrétés dans les 8 heures suivant la dialyse.

Insuffisance hépatique

L'azathioprine a été étudiée dans trois groupes de patients transplantés rénaux : patients sans insuffisance hépatique, patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et patients avec insuffisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'effet de la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et de cirrhose par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Ainsi, pour les patients présentant une insuffisance hépatique, il est nécessaire d'envisager la possibilité d'une réduction de dose (voir rubrique "Mode d'application et doses").

Caractéristiques cliniques

Les indications

Dans Associations avec des corticostéroïdes et/ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pour prévenir le rejet d'organes lors d'une transplantation rénale, cardiaque, hépatique, ainsi que pour réduire le besoin de corticostéroïdes lors d'une transplantation rénale.

En monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes et/ou d'autres médicaments (pouvant inclure une réduction de la dose ou un arrêt des corticostéroïdes), il est utilisé pour de telles maladies :

  • polyarthrite rhumatoïde sévère;
  • le lupus érythémateux disséminé;
  • dermatomyosite et polymyosite;
  • hépatite chronique active auto-immune;
  • pemphigus vulgaire;
  • périartérite nodulaire;
  • anémie hémolytique auto-immune;
  • purpura thrombocytopénique idiopathique chronique réfractaire;
  • sclérose en plaques intermittente récurrente.

Contre-indications

Imuran est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'azathioprine et aux autres composants du médicament. Hypersensibilité à la 6-mercaptopurine.

Mesures de sécurité spéciales

Les professionnels de la santé manipulant des comprimés non pelliculés doivent suivre les instructions de manipulation des médicaments cytotoxiques conformément aux directives et/ou exigences locales.

Si le pelliculage n'est pas endommagé, il n'y a aucun risque lors de la manipulation des comprimés enrobés d'Imuran. Imuran, comprimés pelliculés, doit être utilisé sans fractionnement, traces Par conséquent, tout en maintenant l'intégrité de la coque, aucune précaution supplémentaire ne doit être prise lors de la manipulation du médicament.

Destruction. Les comprimés d'Imuran doivent être éliminés conformément aux réglementations locales en vigueur relatives à l'élimination des substances dangereuses.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Vaccins

L'activité immunosuppressive d'Imuran peut avoir un effet atypique et potentiellement négatif sur l'action des vaccins vivants, c'est pourquoi l'utilisation de vaccins vivants chez les patients traités par Imuran n'est pas recommandée (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Réponse atténuée possible aux vaccins non vivants ; une réaction similaire a été observée avec le vaccin contre l'hépatite B lorsqu'il est administré à des patients traités par l'association d'azathioprine et de corticostéroïdes.

Dans une petite étude clinique, les doses thérapeutiques standard d'azathioprine ne se sont pas avérées altérer la réponse au vaccin antipneumococcique polyvalent, telle que mesurée par les concentrations moyennes d'anticorps spécifiques anticapsulaires.

Utilisation concomitante d'azathioprine avec d'autres médicaments.

Ribavirine

La ribavirine inhibe l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui entraîne une diminution de la production de nucléotides actifs de 6-thioguanine. Une myélosuppression sévère a été rapportée lors de l'utilisation concomitante d'azathioprine et de ribavirine ; par conséquent, leur utilisation concomitante n'est pas recommandée ( voir rubrique « Particularités d'utilisation » et rubrique « Pharmacocinétique : Métabolisme »).

Cytostatiques / myélosuppresseurs (voir rubrique « Particularités d'utilisation »)

Si possible, l'utilisation simultanée de cytostatiques et de médicaments à effet myélosuppresseur, tels que la pénicillamine, doit être évitée. Des cas de modifications hématologiques graves ont été signalés lors de l'utilisation simultanée d'Imuran et de co-trimoxazole.

Il existe également des rapports sur le développement possible d'anomalies hématologiques avec l'utilisation simultanée d'azathioprine et d'inhibiteurs de l'ECA.

Il est également probable que la cimétidine et l'indométhacine puissent avoir un effet myélosuppresseur, qui sera renforcé par l'utilisation simultanée d'azathioprine.

Allopurinol/oxypurinol/thiopurinol

L'action de la xanthine oxydase est inhibée par l'allopurinol, l'oxypurinol et le thiopurinol, ce qui entraîne une diminution de la conversion de l'acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif. En cas d'utilisation simultanée d'allopurinol, d'oxypurinol et de thiopurinol avec la 6-mercaptopurine ou l'azathioprine, les doses de cette dernière doivent être réduites à 25% des doses habituelles (voir rubriques « Mode d'administration et doses », « Interactions avec d'autres médicaments et d'autres types d'interactions").

Aminosalicylates

Il existe des preuves que les dérivés d'aminosalicylate in vitro et in vivo (olsalazine, meslazine ou sulfosalazine) inhibent l'enzyme TPMT. Par conséquent, à un co-administration avec des dérivés d'aminosalicylates, il faut envisager la possibilité de réduire la dose d'azathioprine (voir aussi la rubrique « Particularités d'utilisation »).

Méthotrexate

Le méthotrexate (20 mg/m2 par voie orale) a augmenté la concentration urinaire moyenne de 6-mercaptopurine d'environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m2 iv) a augmenté la concentration urinaire moyenne de 6-mercaptopurine de 69% et 93%, respectivement. Par conséquent, si l'azathioprine est prise avec une dose élevée de méthotrexate, la dose doit être ajustée pour maintenir un taux adéquat de leucocytes dans le sang.

Effets de l'azathioprine sur d'autres médicaments

Anticoagulants

Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine et de l'acénocoumarol a été rapportée lorsqu'ils sont pris avec de l'azathioprine ; par conséquent, des doses plus élevées d'anticoagulants peuvent être nécessaires. Ainsi, lors de la prise d'anticoagulants avec l'azathioprine, il est recommandé d'effectuer des tests de coagulation approfondis.

Fonctionnalités des applications

L'immunisation à l'aide d'un vaccin vivant a le potentiel de provoquer une maladie infectieuse chez un patient immunodéprimé. Par conséquent, l'immunisation avec des vaccins vivants n'est pas recommandée (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").

La co-administration de ribavirine et d'azathioprine n'est pas recommandée. La ribavirine peut diminuer l'efficacité et augmenter la toxicité de l'azathioprine (voir rubrique Interactions). interaction avec d'autres médicaments et d'autres types d'interactions »).

L'utilisation d'Imuran est potentiellement dangereuse. Par conséquent, il ne doit être prescrit que s'il est possible de surveiller adéquatement le patient afin de détecter des effets toxiques pendant toute la durée du traitement.

Il est nécessaire de surveiller attentivement la réponse hématologique et de réduire la dose d'entretien au minimum nécessaire pour obtenir une réponse clinique.

Il est recommandé pendant les 8 premières semaines de traitement par Imuran une fois par semaine ou plus souvent (lors de l'utilisation de fortes doses ou en présence d'insuffisance rénale et hépatique sévère) d'effectuer une numération globulaire complète, y compris la numération plaquettaire. À l'avenir, la fréquence des tests sanguins peut être réduite, mais pas moins d'une fois par mois, dans les cas extrêmes - au moins 1 test tous les 3 mois.

Aux premiers signes d'une détérioration pathologique de l'image sanguine, le traitement doit être interrompu immédiatement, car le taux de leucocytes et de plaquettes peut chuter après l'arrêt du traitement.

Les patients qui reçoivent Imuran doivent immédiatement informer le médecin s'ils développent des infections, des ecchymoses ou des saignements soudains et d'autres manifestations de dépression de la moelle osseuse. La suppression de la moelle osseuse est réversible si l'azathioprine est arrêtée rapidement.

L'azathioprine est un médicament hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués périodiquement pendant le traitement. Pour les patients ayant une maladie hépatique préexistante ou Pour ceux qui reçoivent d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques, une surveillance plus fréquente est recommandée. Il est nécessaire d'avertir le patient qu'il doit immédiatement arrêter de prendre l'azathioprine en cas d'ictère sévère.

Très rarement, certains patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT) peuvent présenter une hypersensibilité inhabituelle à l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine, ce qui peut entraîner une suppression rapide de la moelle osseuse pendant le traitement par Imuran. Ces phénomènes peuvent être exacerbés par l'administration simultanée de médicaments qui inhibent la TPMT, tels que l'olsalazine, la mésalazine et la sulfasalazine. Une relation possible a également été rapportée entre une diminution de l'activité de la TPMT et la survenue d'une leucémie secondaire et d'une myélodysplasie chez certains patients traités par la 6-mercaptopurine (un métabolite actif de l'azathioprine) en association avec d'autres médicaments cytotoxiques. Bien que certains laboratoires testent le déficit en TPMT, ces tests n'identifient pas tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance attentive du test sanguin du patient doit être effectuée.

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'azathioprine en cas de prise concomitante de cet agent avec d'autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire inclut la myélosuppression (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions : cytostatiques/myélosuppresseurs »).

Imuran contient du lactose par conséquent, les patients présentant des formes héréditaires rares d'intolérance au galactose, une carence en lactose de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

La prudence s'impose lors de la prise d'azathioprine chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Il est nécessaire d'envisager la possibilité d'une réduction de la dose chez ces patients et il est nécessaire de surveiller attentivement la réponse hématologique (voir rubrique "Mode d'administration et doses").

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données limitées suggèrent qu'Imuran est nocif pour les patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Ainsi, compte tenu des troubles métaboliques chez ces patients, il est déconseillé de leur prescrire Imuran.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été observées chez les hommes et les femmes traités par Imuran, mais il est difficile d'évaluer le rôle d'Imuran dans le développement de ces troubles. Des anomalies chromosomiques, qui ont disparu avec le temps, ont été observées dans les lymphocytes de la descendance des patients traités par Imuran. Sauf dans de très rares cas, aucun signe évident de troubles physiques n'a été trouvé chez la progéniture des patients traités par Imuran. Dans le traitement d'un certain nombre de maladies avec l'azathioprine et les ondes UV, un effet clastogène synergique a été observé.

La fertilité

Récupération d'une maladie rénale chronique après une greffe de rein points et l'utilisation d'Imuran s'est accompagnée d'une augmentation de la fertilité chez les femmes et les hommes (voir rubrique "Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement").

Cancérogénicité (voir rubrique "Effets indésirables")

Le risque de lymphome non hodgkinien et d'autres tumeurs malignes, principalement le cancer de la peau (mélanome et autres types), le sarcome (Kaposi et autres types) et le cancer du col de l'utérus, est accru chez les patients traités avec des médicaments immunosuppresseurs. Ce risque est plus lié à l'intensité et à la durée du traitement immunosuppresseur qu'au médicament spécifique prescrit. Il existe des rapports selon lesquels la réduction ou l'arrêt du traitement immunosuppresseur a entraîné une régression partielle ou complète du lymphome non hodgkinien et du sarcome de Kaposi.

Les patients recevant plusieurs médicaments immunosuppresseurs présentent un risque élevé de suppression excessive du système immunitaire. Le traitement par Imuran doit donc être maintenu à la dose efficace la plus faible. Comme pour tous les patients à risque accru de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, des vêtements appropriés doivent être portés et des écrans solaires à indice de protection élevé doivent être utilisés.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde préalablement traités par des composés alkylants (cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, etc.) peuvent présenter un risque néoplasique trop élevé lorsqu'ils sont traités par l'azatiprine.

Infections causées par le virus varicelle-zona (voir rubrique mangé "Effets indésirables")

Les infections causées par le virus varicelle-zona (varicelle ou zona) peuvent s'aggraver lorsqu'elles sont traitées avec des immunosuppresseurs. Des précautions doivent être prises, en particulier compte tenu de ce qui suit : avant de prescrire des immunosuppresseurs, il convient de vérifier si le patient a eu des maladies causées par le virus Varicella Zoster. Pour cela, des tests sérologiques seront utiles. En l'absence d'antécédents d'exposition à ce virus, le contact avec des personnes atteintes de varicelle ou de zona doit être évité. En présence d'une exposition au virus, le contact avec des patients atteints de varicelle ou de zona doit être évité et la question de l'immunisation passive avec l'immunoglobuline contre la varicelle et le zona doit être envisagée. En cas d'infection par le virus varicelle-zona, les mesures nécessaires doivent être prises, y compris un traitement antiviral et de soutien.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une leucoencéphalopathie multifocale progressive, une infection opportuniste causée par le virus JC (John Cunningham), a été signalée chez des patients traités par l'azathioprine en même temps que d'autres médicaments immunosuppresseurs. L'utilisation d'un traitement immunosuppresseur doit être interrompue dès les premiers signes ou symptômes pouvant permettre de suspecter une leucoencéphalopathie multifocale progressive et mener une étude appropriée pour établir un diagnostic (voir rubrique "Effets indésirables").

Candidature en période de grossesse ou d'allaitement

La transplantation rénale chez les patients insuffisants rénaux, accompagnée de la nomination d'Imuran, augmente la fertilité chez les hommes et les femmes.

Imuran ne doit pas être administré pendant la grossesse sans une évaluation approfondie du bénéfice attendu par rapport au risque éventuel lié à l'utilisation du médicament.

Les preuves de la tératogénicité d'Imuran chez l'homme sont mitigées. Des études animales montrent que l'utilisation du médicament pendant la période d'organogenèse entraîne des malformations congénitales de gravité variable. Comme pour les autres médicaments cytotoxiques, une contraception adéquate doit être utilisée pour les deux partenaires si au moins l'un d'entre eux est traité par Imuran.

Des cas de naissance prématurée et de naissance d'enfants de faible poids corporel ont été signalés lorsqu'Imuran est utilisé par des femmes pendant la grossesse, en particulier en association avec des corticostéroïdes. Il existe également des rapports de cas d'avortements spontanés après un traitement avec la mère ou le père Imuran.

Une transmission transplacentaire et transamniotique significative de l'azathioprine et de ses métabolites de la mère au fœtus a été démontrée.

Une leucopénie et une thrombocytopénie ont été observées chez un certain nombre de nourrissons dont les mères ont été traitées par l'azathioprine pendant la grossesse. Par conséquent, une attention extrême doit être accordée à la surveillance de l'état du sang chez les femmes pendant la grossesse.

Dans la mesure du possible, l'utilisation du médicament pendant la grossesse doit être évitée. sti. Le médicament peut nuire au fœtus. Le médicament ne doit pas être utilisé chez les patientes enceintes atteintes de polyarthrite rhumatoïde. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être avertie des risques potentiels pour le fœtus.

Chez les femmes qui allaitent pendant le traitement par l'azathioprine, la 6-mercaptopurine est retrouvée dans le lait maternel. Il est recommandé aux mères qui prennent de l'azathioprine de ne pas allaiter.

La fertilité

La guérison d'une insuffisance rénale chronique après une transplantation rénale et l'utilisation d'Imuran s'est accompagnée d'une augmentation de la fertilité chez les femmes et les hommes.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes

Il n'y a pas de données sur l'effet de l'azathioprine sur la capacité à conduire une voiture et d'autres mécanismes et ne peut pas être dû aux caractéristiques pharmacologiques du médicament.

Dosage et administration

Remarque générale

Les comprimés d'Imuran doivent être pris au moins 1 heure avant ou 3 heures après un repas (y compris le lait) (voir rubrique "Pharmacocinétique : Absorption").

Utilisation chez l'adulte

Doses pour la transplantation

Selon le régime d'immunosuppression du premier jour, une dose allant jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel par jour peut être utilisée en 2 à 3 doses fractionnées. La dose d'entretien est de 1 à 4 mg/kg de poids corporel par jour et doit être fixée en fonction de état clinique et tolérance hématologique.

Les données de recherche suggèrent que le traitement par Imuran doit être poursuivi indéfiniment, même à faibles doses, en raison du risque de rejet de greffe.

Doses pour le traitement de la sclérose en plaques

La dose recommandée pour le traitement de la sclérose en plaques intermittente récurrente est de 2 à 3 mg/kg de poids corporel par jour en 2 à 3 doses fractionnées. Cela peut prendre plus d'un an pour que le traitement soit efficace. Le Imuran France contrôle de la progression de la maladie peut être établi après deux ans de traitement.

Doses pour d'autres maladies

En général, la dose initiale est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel par jour et doit être ajustée dans ces limites en fonction de la réponse clinique (qui survient dans les semaines ou les mois suivant le traitement) et de la tolérance hématologique.

Lorsqu'un effet thérapeutique apparaît, la dose d'entretien est réduite à un niveau auquel cet effet thérapeutique est maintenu. En l'absence d'effet thérapeutique après 3 mois de traitement, l'opportunité de prescrire Imuran doit être reconsidérée.

La dose d'entretien peut aller de moins de 1 mg/kg de poids corporel à 3 mg/kg de poids corporel par jour, selon l'état clinique et les réponses individuelles du patient, y compris la tolérance hématologique.

Enfants

Pour la prévention des réactions de rejet chez les enfants lors de la transplantation, le mode d'administration et les doses sont les mêmes que pour les adultes.

enfants en surnombre poids

Les enfants en surpoids peuvent nécessiter des doses tolérées plus élevées, leur réponse à un tel traitement doit donc être étroitement surveillée (voir rubrique "Pharmacocinétique : Groupes particuliers de patients. Enfants en surpoids").

Utilisation chez les patients âgés

L'expérience de l'utilisation d'Imuran chez les patients âgés est limitée. Bien que les données disponibles indiquent que l'incidence des effets indésirables chez les patients âgés recevant Imuran ne diffère pas de celle des autres patients, il est recommandé de surveiller la fonction rénale et hépatique et de réduire la dose en cas d'insuffisance (voir rubrique « Mode d'application et dose : Application patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques).

Utilisation par les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Pour les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques, il est nécessaire de réduire la dose et il est nécessaire de maintenir en dessous des doses acceptables (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Traitement combiné

Lors de la prise d'inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que l'allopurinol et l'azathioprine, seuls 25 % de la dose habituelle doivent être pris, car l'allopurinol réduit le taux de catabolisme de l'azathioprine (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions").

Patients présentant un déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Patients atteints d'une déficience héréditaire partielle ou complète Les patients TPMT ont un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine à des doses normales et nécessitent généralement une réduction significative de la dose. La dose initiale optimale pour les patients présentant un déficit homozygote n'a pas été déterminée (voir rubrique « Particularités d'utilisation » et rubrique « Pharmacocinétique »).

La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote en TPMT peuvent tolérer les doses recommandées d'azathioprine, mais certains peuvent nécessiter une réduction de dose. Il existe des tests génotypiques et phénotypiques pour la TPMT (voir rubrique « Particularités d'utilisation » et rubrique « Pharmacocinétique »).

Enfants

Le médicament peut être utilisé pour traiter les enfants, à l'exception du traitement de la sclérose en plaques, dans lequel l'utilisation d'Imuran chez les enfants n'est pas recommandée.

Surdosage

Les symptômes.

Les infections inexpliquées, les ulcères de la gorge, les ecchymoses et les saignements sont les principaux symptômes d'un surdosage d'Imuran et sont le résultat d'une suppression de la moelle osseuse, dont le maximum se produit après 9 à 14 jours. Ces symptômes sont plus caractéristiques d'un surdosage chronique que d'un surdosage aigu. Il y a des rapports d'un patient qui a pris une dose unique de 7,5 g d'azathioprine, qui a immédiatement provoqué des nausées, des vomissements et de la diarrhée, suivis du développement d'une leucopénie modérée et d'une altération de la fonction hépatique. La guérison n'a pas été accompagnée de complications.

Traitement.

Puisqu'il n'y a pas d'antidote spécifique, attention surveiller la formule sanguine et prendre des mesures générales de soutien. Les mesures actives (par exemple, le charbon actif) peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage d'azathioprine si elles ne sont pas prises dans les 60 minutes suivant l'ingestion.

Le traitement d'entretien est effectué en fonction de l'état clinique et conformément aux recommandations nationales pour le traitement des intoxications.

La valeur thérapeutique de la dialyse pour les patients ayant pris une surdose d'Imuran n'est pas connue, bien que l'azathioprine soit partiellement dialysée.

Effets indésirables

Selon la fréquence de survenue, les effets indésirables sont classés comme suit : très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100), rarement (> 1/10000 , <1/1000), très rarement (<1/10000).

Complications infectieuses et invasives

Très fréquent : Infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients transplantés traités par l'azathioprine en association avec d'autres agents immunosuppresseurs.

Peu fréquent : infections virales, fongiques et bactériennes chez d'autres patients.

Chez les patients traités par Imuran seul ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, en particulier les corticoïdes, la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes augmente, y compris les infections sévères ou atypiques causées par les virus de la varicelle, le zona et d'autres agents infectieux (voir rubrique « Particularités d'utilisation » ).

Très rarement rapporté Il existe des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (John Cunningham) après utilisation de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Tumeurs bénignes et malignes (y compris kystes et polypes)

Rarement : néoplasmes, y compris lymphomes non hodgkiniens, cancer de la peau (mélanome et autres types), sarcomes (Kaposi et autres types), cancer du col de l'utérus, leucémie myéloïde aiguë et myélodysplasie (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Le risque de lymphome non hodgkinien et d'autres tumeurs malignes, principalement le cancer de la peau (mélanome et autres types), le sarcome (Kaposi et autres types) et le cancer du col de l'utérus, est accru chez les patients traités avec des médicaments immunosuppresseurs, en particulier chez les patients transplantés. Par conséquent, le traitement par Imuran doit être maintenu aux doses efficaces les plus faibles. Le risque accru de développer un lymphome non hodgkinien chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités avec des médicaments immunosuppresseurs par rapport au groupe général de patients est très probablement associé à la maladie elle-même. Des cas isolés de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (parfois associées à des aberrations chromosomiques) ont été signalés.

Système sanguin et lymphatique

Très fréquent : aplasie médullaire, leucopénie.

Souvent : thrombocytopénie.

Peu fréquent : anémie.

Rarement agranulocytose, pancytopénie, aplasie anémie sévère, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.

L'utilisation d'Imuran peut être associée à une aplasie médullaire dose-dépendante et Imuran générique généralement réversible, se manifestant le plus souvent par une leucopénie, parfois par une anémie et une thrombocytopénie, rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique. Cela est particulièrement vrai pour les patients sujets à la myélotoxicité, par exemple pour les patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT), une insuffisance rénale ou hépatique. Ceci s'applique également aux patients qui n'ont pas réduit la dose d'Imuran lors de la prescription d'allopurinol.

Au cours du traitement par Imuran, une augmentation dose-dépendante réversible du volume des érythrocytes et de leur teneur en hémoglobine a été notée. Des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observées, mais une anémie mégaloblastique sévère et une hypoplasie érythroïde sont rares.

Le système immunitaire

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité.

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Un certain nombre de syndromes cliniques différents, qui sont des manifestations d'hypersensibilité, sont apparus périodiquement après l'utilisation d'Imuran. Les symptômes cliniques comprenaient malaise général, étourdissements, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, frissons, exanthème, éruption cutanée, vascularite, myalgie, arthralgie, hypotension, dysfonctionnement rénal, dysfonctionnement hépatique et cholestase (voir réactions gastro-intestinales).

Dans Dans de nombreux cas, quand Imuran a été ré-administré, les effets secondaires sont réapparus.

Dans la plupart des cas, le retrait immédiat du médicament et la nomination, si nécessaire, d'un traitement d'entretien conduisent à la guérison.

Dans le cas d'autres changements pathologiques importants dans le corps, des cas isolés de décès ont été signalés.

Suite à une réaction d'hypersensibilité, la nécessité de poursuivre le traitement par Imuran doit être soigneusement pesée au cas par cas.

Poumons et poitrine

Très rare : pneumonite réversible.

tube digestif

Souvent : nausées.

Peu fréquent : pancréatite.

Très rare : colite, diverticulite et perforation intestinale chez les patients transplantés, diarrhée sévère chez les patients atteints de maladie inflammatoire de l'intestin.

Certains patients peuvent ressentir des nausées après la première dose d'Imuran, ce qui peut être évité en prenant les comprimés après les repas.

Des complications graves telles que la colite, la diverticulite et la perforation intestinale ont été décrites chez des patients transplantés d'organes qui suivaient un traitement immunosuppresseur. Des diarrhées sévères, qui sont réapparues lors d'administrations répétées d'Imuran, ont été observées avec Imuran chez des patients atteints d'une maladie intestinale inflammatoire. La possibilité que l'exacerbation des symptômes puisse être dose-dépendante doit être prise en compte dans le traitement de ces patients.

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez un petit nombre de patients, en particulier chez des patients après transplantation. antation des reins et des patients souffrant d'inflammation de l'intestin. Il est difficile d'établir avec précision la relation entre la pancréatite et la nomination d'un médicament particulier, bien que dans certains cas, les symptômes aient été restaurés lors de la re-prescription d'Imuran.

Système hépatobiliaire

Rarement : cholestase et altération de la fonction hépatique.

Rare : lésions hépatiques mettant en jeu le pronostic vital. Dans le contexte du traitement par Imuran, des cas de cholestase et d'anomalie de la fonction hépatique ont parfois été signalés, revenant généralement à la normale après l'arrêt du médicament. Cela peut être dû aux symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir réactions du système immunitaire).

Très rarement, des lésions hépatiques potentiellement mortelles peuvent survenir lors de l'utilisation chronique d'azathioprine, en particulier chez les patients après une transplantation d'organe. Les signes histologiques comprennent une hypertrophie sinusoïdale, un purpura hépatique, une affection veino-occlusive et une hyperplasie nodulaire régénérative. Dans certains cas, le sevrage de l'azathioprine a entraîné une amélioration temporaire ou permanente des phénomènes histologiques et des symptômes hépatiques.

L'hépatotoxicité peut se manifester par une augmentation des taux de phosphatase alcaline, de bilirubine et de transaminases sériques.

Peau et tissus sous-cutanés

Rare : alopécie

Il a été observé chez certains patients recevant de l'azathioprine et d'autres traitements immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, cette condition s'est résolue d'elle-même malgré la poursuite du traitement. Une relation claire entre l'utilisation de l'azathioprine et l'alopécie n'a pas été établie. .

Autres effets indésirables qui incluent : maux de tête, arythmie, lésions de la bouche et des lèvres, méningite, paresthésie, aggravation de la myasthénie grave, aggravation de la dermatomyosite, modifications du goût et de l'odorat.

Date de péremption

5 années.

Conditions de stockage

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans l'emballage d'origine, hors de portée des enfants.

Forfait

25 comprimés sous blister. 4 blisters dans une boîte en carton.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

Excella GmbH.

Adresse du fabricant et adresse du lieu d'affaires

Nuremberg Str. 12 90573 Feucht, Allemagne.