Femara Sans Ordonnance
- Propriétés pharmacologiques
- Les indications
- Contre-indications
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Dosage et administration
- Surdosage
- Effets indésirables
- Date de péremption
- Conditions de stockage
- Diagnostic
- Analogues recommandés
- Appellations commerciales
LÉTROZOL KRKA
Composé:
ingrédient actif : létrozole ;
1 comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole ;
excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, hypromellose, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique (type A), dioxyde de silicium colloïdal, stéarate de magnésium ;
pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), polyéthylène glycol 400, talc, eau purifiée.
Forme posologique
Comprimés pelliculés.
O propriétés physiques et chimiques essentielles : comprimés ronds, biconvexes, lisses des deux côtés, jaunes, pelliculés.
Groupe pharmacothérapeutique
Moyens utilisés pour l'hormonothérapie. Antagonistes hormonaux et agents similaires. inhibiteurs de l'aromatase. Létrozole. Code ATC L02BG04.
Propriétés pharmacologiques
Pharmacodynamique.
Le létrozole est un médicament anticancéreux inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase (inhibiteur de la biosynthèse des œstrogènes).
Dans les cas où la croissance du tissu tumoral dépend de la présence d'œstrogènes, l'élimination de l'effet stimulant médié par eux est une condition préalable à la suppression de la croissance tumorale. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes se forment principalement avec la participation de l'enzyme aromatase, qui convertit les androgènes synthétisés dans les glandes surrénales (principalement l'androstènedione et la testostérone) en œstrone (E1) et en œstradiol (E2). Par conséquent, par inhibition spécifique de l'enzyme aromatase, la suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu tumoral peut être obtenue.
Le létrozole inhibe l'aromatase par liaison compétitive à la sous-unité hémique du cytochrome P450 de cette enzyme, ce qui entraîne une diminution de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus.
Chez les femmes ménopausées en bonne santé, une dose unique de létrozole, qui est de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg, réduit le taux d'estrone et d'estradiol dans le sérum sanguin (par rapport à la valeur initiale dans égaux) de 75–78% et 78%, respectivement. La réduction maximale est atteinte après 48 à 78 heures.
Chez les femmes atteintes d'un cancer du sein post-ménopausique avancé, l'utilisation quotidienne de létrozole à une dose de 0,1 mg à 5 mg réduit les taux plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95% par rapport au départ. Lors de l'utilisation du médicament à une dose de 0,5 mg ou plus, dans de nombreux cas, les concentrations d'estrone et de sulfate d'estrone sont inférieures à la limite de sensibilité de la méthode utilisée pour déterminer les hormones. Cela indique qu'avec l'aide de ces doses du médicament, une inhibition plus prononcée de la synthèse des œstrogènes est obtenue. La suppression des œstrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez toutes les patientes.
Le létrozole est un inhibiteur hautement spécifique de l'activité de l'aromatase. La violation de la synthèse des hormones stéroïdes dans les glandes surrénales n'a pas été détectée. Chez les patientes ménopausées traitées par le létrozole à une dose quotidienne de 0,1 à 5 mg, aucune modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone, d'ACTH et de l'activité de la rénine n'a été détectée. La réalisation d'un test de stimulation à l'ACTH après 6 et 12 semaines de traitement par létrozole à une dose quotidienne de 0,1 mg 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2,5 mg et 5 mg n'a révélé aucune diminution notable de la synthèse d'aldostérone ou de cortisol. Ainsi, il n'est pas nécessaire de prescrire des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes.
Chez les femmes ménopausées en bonne santé après un célibat L'utilisation répétée de létrozole à une dose de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg n'a révélé aucune modification de la concentration d'androgènes (androstènedione et testostérone) dans le plasma sanguin. Chez les patientes ménopausées ayant reçu du létrozole à une dose quotidienne de 0,1 mg à 5 mg, aucune modification du taux d'androstènedione dans le plasma sanguin n'a également été observée. Tout cela indique que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes ne conduit pas à l'accumulation d'androgènes, précurseurs des œstrogènes. Chez les patients traités par le létrozole, il n'y a eu aucun changement dans les concentrations d'hormones lutéinisantes et folliculo-stimulantes dans le plasma sanguin, et il n'y a eu aucun changement dans la fonction thyroïdienne, qui a été évaluée par les niveaux d'hormone stimulant la thyroïde, T4 et T3 .
Pharmacocinétique.
Succion
Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (la biodisponibilité moyenne est de 99,9%). La nourriture réduit légèrement le taux d'absorption (le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de létrozole dans le sang (tmax ) est de 1 heure lors de la prise du médicament à jeun et de 2 heures lorsqu'il est pris avec de la nourriture; la valeur moyenne de la concentration maximale de létrozole dans le sang Femara générique (Cmax ) est de 129 ± 20 3 nmol / l lorsqu'il est pris à jeun et de 98,7 ± 18,6 nmol / l - lorsqu'il est pris avec de la nourriture), cependant, le degré d'absorption du létrozole (lorsqu'il est évalué par le sous la courbe concentration-temps) ne change pas. Légères variations de la vitesse d'aspiration sont considérés comme sans signification clinique, de sorte que le létrozole peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est d'environ 60% (principalement avec l'albumine - 55%). La concentration de létrozole dans les érythrocytes représente près de 80% de son niveau dans le plasma sanguin. Après administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14 C, environ 82% de la radioactivité plasmatique était due à la substance active inchangée. Par conséquent, l'exposition systémique aux métabolites du létrozole est faible. Le létrozole est rapidement et largement distribué dans les tissus. Le volume de distribution pendant la période d'équilibre atteint environ 1,87 ± 0,47 l / kg.
Métabolisme et excrétion
Le létrozole est largement métabolisé en métabolite carbinol pharmacologiquement inactif (principale voie d'élimination). La clairance métabolique du létrozole (CLm ) est de 2,1 l/h, ce qui est inférieur à la valeur du débit sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes du cytochrome P450 CYP3A4 et CYP2A6 se sont révélées capables de convertir le létrozole en son métabolite. La formation d'un petit nombre d'autres métabolites non encore identifiés, ainsi que l'excrétion du médicament inchangé dans l'urine et les fèces, ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines suivant l'administration de 2,5 mg de létrozole marqué au 14 C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6% de p ont été détectés dans l'urine. radioactivité, dans les matières fécales - 3,8 ± 0,9%. Au moins 75% de la radioactivité détectée dans l'urine jusqu'à 216 heures (84,7 ± 7,8% de la dose de létrozole) étaient dus à des conjugués glucuronides du métabolite carbinol, environ 9% à deux autres métabolites non identifiés et 6% - du létrozole inchangé.
La demi-vie plasmatique terminale estimée est d'environ 2 à 4 jours. Après une dose quotidienne de 2,5 mg, la concentration d'équilibre du létrozole est atteinte en 2 à 6 semaines, alors qu'elle est environ 7 fois plus élevée qu'après une dose unique de la même dose. Dans le même temps, la valeur de la concentration à l'équilibre est 1,5 à 2 fois supérieure à la valeur de la concentration à l'équilibre, qui pourrait être prédite sur la base de calculs basés sur les valeurs enregistrées après la prise d'une dose unique du médicament. Cela indique que la pharmacocinétique du létrozole à une dose quotidienne de 2,5 mg est quelque peu non linéaire. Étant donné que la concentration d'équilibre du létrozole est maintenue pendant une longue période pendant le traitement, on peut conclure qu'il n'y a pas d'accumulation de létrozole.
Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après des doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle de doses de 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (intervalle de doses de 0,1 à 5 mg). Après une dose orale unique 30 mg, il y avait une augmentation légère mais plus que proportionnelle à la dose de l'ASC. Lors de l'utilisation de doses quotidiennes de 2,5 et 5 mg, la valeur de l'ASC a augmenté d'environ 3,8 et 12 fois au lieu de 2,5 et 5 fois, respectivement, par rapport à une dose de 1,0 mg / jour. Ainsi, la dose recommandée de 2,5 mg/jour peut être la dose limite à laquelle la disproportion devient visible, tandis qu'à une dose de 5 mg/jour, la disproportion devient plus prononcée. La disproportion de dose est probablement le résultat de la saturation des processus d'excrétion métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après 1 à 2 mois pour tous les schémas posologiques étudiés (0,1 à 5,0 mg par jour).
Pharmacocinétique dans des groupes sélectionnés de patients
La pharmacocinétique du létrozole est indépendante de l'âge.
Dans une étude portant sur 19 volontaires présentant différents états de la fonction rénale (la clairance de la créatinine sur 24 heures Femara prix variait de 9 à 116 ml/min), il a été noté que la pharmacocinétique du létrozole ne changeait pas après la prise d'une dose unique de 2,5 mg. De plus, l'étude susmentionnée a évalué l'effet de la dysfonction rénale sur le létrozole, une analyse des covariables a été réalisée sur la base des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et AR/BC3). La clairance estimée de la créatinine (fourchette dans l'étude AR/BC2 : 19–187 ml/min ; dans l'étude AR/BC3 : 10–180 ml/min) n'a pas montré d'association statistiquement significative avec les concentrations minimales. létrozole dans le plasma à l'état d'équilibre (Cmin ). De plus, les données des essais AR/BC2 et AR/BC3 du cancer du sein métastatique de deuxième intention n'ont montré aucun effet négatif du létrozole sur la clairance de la créatinine ou sur la détérioration de la fonction rénale.
Ainsi, un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥ 10 ml/min) n'est pas nécessaire. Les informations sur les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) sont limitées.
Dans une étude similaire menée chez des volontaires présentant divers états de la fonction hépatique, il a été constaté que chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérément sévère (Child-Pugh classe B), l'aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC) était supérieure de 37 %. que chez les volontaires sains, mais restait dans la fourchette des valeurs observées chez les individus sans altération de la fonction hépatique. Dans une étude de la pharmacocinétique d'une dose unique chez 8 patients atteints de cirrhose du foie et d'insuffisance sévère de sa fonction (classe C sur l'échelle de Child-Pugh), une augmentation de l'ASC de 95 % et de la t½ de 187 %, respectivement , a été noté par rapport aux volontaires sains. Ainsi, des taux de létrozole plus élevés sont attendus chez les patients atteints d'un cancer du sein et d'un dysfonctionnement hépatique sévère que chez les patients sans dysfonctionnement hépatique sévère. Par conséquent, Létrozole CRKA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déficience grave. m la fonction hépatique, en tenant compte du rapport bénéfice/risque pour chaque patient.
Caractéristiques cliniques
Les indications- Traitement adjuvant du cancer du sein hormono-positif au stade précoce chez les femmes ménopausées.
- Traitement adjuvant prolongé du cancer du sein invasif hormono-dépendant chez les femmes ménopausées ayant déjà reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.
- Traitement de première intention du cancer du sein avancé hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.
- Traitement des formes avancées du cancer du sein chez les femmes ménopausées (naturellement ou artificiellement induites) après récidive ou progression de la maladie, ayant reçu un traitement anti-œstrogénique antérieur.
- Traitement néoadjuvant chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-positif et HER-2 négatif qui ne sont pas éligibles à la chimiothérapie et ne sont pas éligibles à la chirurgie d'urgence.
L'efficacité du médicament chez les patientes atteintes d'un cancer du sein hormono-négatif n'a pas été prouvée.
Contre-indications- Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre composant du médicament.
- Statut endocrinien caractéristique de la période préménopausique.
- Grossesse, période de lactation.
- Contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le métabolisme du létrozole se produit en partie avec la participation du CYP2A6 et du CYP3A4. La cimétidine (un faible inhibiteur non spécifique des enzymes CYP450) n'affecte pas les concentrations plasmatiques de létrozole. L'effet des inhibiteurs potentiels du CYP450 est inconnu.
À ce jour, il n'existe aucune expérience clinique sur l'utilisation du létrozole en association avec des œstrogènes ou d'autres médicaments anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, d'autres médicaments anti-œstrogènes ou des médicaments contenant des œstrogènes peuvent neutraliser l'action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été prouvé qu'en cas d'utilisation simultanée de tamoxifène et de létrozole, les concentrations plasmatiques de létrozole sont significativement réduites. L'utilisation simultanée de létrozole avec du tamoxifène, des antagonistes des œstrogènes ou des œstrogènes doit être évitée.
In vitro, le létrozole inhibe les isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2A6 et modérément CYP2C19, mais la signification clinique de ce phénomène est inconnue. Cependant, la prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante de létrozole avec des médicaments dont l'excrétion dépend principalement de ces enzymes à marge thérapeutique étroite (comme la phénytoïne, le clopidrogel).
Fonctionnalités des applications.
Fonction rénale altérée
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du médicament Létrozole CRKA pour le traitement des patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Pe avant de prescrire le médicament à de tels patients, le risque potentiel et l'effet attendu du traitement doivent être pesés.
Dysfonctionnement hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), l'exposition systémique et la demi-vie du létrozole sont environ deux fois plus longues que chez une personne en bonne santé. Ces patients nécessitent une surveillance plus attentive.
Effet sur les os
Étant donné que Letrozole CRKA est un agent hypoestrogénique puissant, en traitement adjuvant et adjuvant prolongé avec Letrozole CRKA chez les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou qui présentent un risque accru de développer une ostéoporose, la densité minérale osseuse doit être évaluée avant d'initier pendant le traitement et après la fin du traitement par le létrozole. En situation adjuvante, un schéma séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi d'un passage au tamoxifène pendant 3 ans) doit également être envisagé, en fonction du profil de tolérance du patient.
statut ménopausique
Chez les patientes dont le statut ménopausique n'est pas clair, il est nécessaire de déterminer les taux d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou d'estradiol avant de commencer le traitement par Létrozole CRKA. Seules les femmes ayant un statut endocrinien post-ménopausique doivent prendre Letrozole CRKA.
Autres réservations
Evitez les simultanées l'utilisation du médicament Létrozole CRKA et du tamoxifène, d'autres antagonistes des œstrogènes ou de médicaments contenant des œstrogènes, car ces substances peuvent neutraliser l'action pharmacologique du létrozole.
Étant donné que les comprimés contiennent du lactose, Letrozole CRKA n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose.
Utiliser pendant la grossesse ou l'allaitement.
Femmes en état de périménopause ou femmes en âge de procréer
Létrozole CRKA ne doit être utilisé que chez les femmes dont le statut post-ménopausique est bien établi. Il existe des rapports post-commercialisation d'avortements spontanés ou d'anomalies congénitales chez les nouveau-nés dont les mères ont pris ce médicament. Compte tenu des rapports de récupération de la fonction ovarienne chez les femmes pendant le traitement par Letrozole CRKA, malgré un statut post-ménopausique clair au début du traitement, le médecin doit, si nécessaire, discuter de l'utilisation de contraceptifs avec la patiente.
Grossesse
Sur la base de l'expérience avec le médicament chez l'homme, y compris des cas isolés de malformations congénitales (fusion des lèvres, organes génitaux externes de type intermédiaire), on sait que le létrozole peut provoquer des malformations congénitales s'il est utilisé pendant la grossesse. Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Prépa létrozole CRKA est contre-indiqué pendant la grossesse.
Lactation
On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né et le nourrisson ne peut être exclu.
Letrozole CRKA est contre-indiqué pendant l'allaitement.
La fertilité
L'action pharmacologique du létrozole est de réduire la production d'œstrogène en inhibant l'aromatase. Chez les femmes préménopausées, l'inhibition de la synthèse des œstrogènes entraîne une augmentation correspondante du taux de gonadotrophines (LH, FSH). Une augmentation des niveaux de FSH, à son tour, stimule la croissance des follicules, ce qui peut induire l'ovulation.
La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes.
L'effet de Letrozole Krka sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes est insignifiant. Étant donné qu'une faiblesse générale et des étourdissements, ainsi que dans certains cas une somnolence, ont été observés pendant le traitement avec le médicament, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de mécanismes.
Dosage et administration
Adultes, incl. patients âgés. La dose recommandée de Létrozole CRKA est de 2,5 mg une fois par jour. En traitement adjuvant et adjuvant prolongé, le traitement par Létrozole CRKA doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à la récidive de la maladie.
Chez les patients présentant des métastases, le traitement par Létrozole CRKA doit être poursuivi jusqu'à l'apparition de signes de progression de la maladie. Dans le cadre d'un traitement adjuvant, la possibilité d'utiliser un schéma thérapeutique séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi d'un passage au tamoxifène pendant 3 ans) doit également être envisagée.
Dans le cadre d'un traitement néoadjuvant, le traitement par Létrozole CRKA doit être poursuivi pendant 4 à 8 mois pour obtenir une réduction tumorale optimale. Si la réponse au traitement est insuffisante, le traitement par Létrozole CRKA doit être interrompu et une chirurgie élective et/ou d'autres options de traitement doivent être discutées avec le patient.
Pour les patients âgés, un ajustement de la dose du médicament n'est pas nécessaire.
Enfants. Pour le traitement des enfants, le médicament n'est pas utilisé. La sécurité et l'efficacité de Letrozole CRKA chez les enfants n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées, de sorte que des recommandations posologiques ne peuvent pas être faites.
Patients présentant une insuffisance hépatique et / ou rénale. Pour les patients présentant des lésions hépatiques légères à modérées (classes Child-Pugh A et B) ou des lésions rénales (clairance de la créatinine ³ 10 ml / min), aucun ajustement de la dose du médicament n'est nécessaire. Les données disponibles sur les patients insuffisants rénaux avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min ou une insuffisance hépatique sévère sont insuffisantes. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) nécessitent une observation.
Mode d'application
Létrozole CRKA est pris par voie orale, quelle que soit la prise alimentaire, car la nourriture n'affecte pas le degré d'absorption.
La dose oubliée doit être prise dès que le patient s'en souvient. Cependant, si le patient s'en souvient peu de temps avant la dose suivante (2 à 3 heures à l'avance), la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise comme prévu. Une double dose ne doit pas être prise, car une exposition systémique plus élevée que proportionnelle a été observée lors de la prise d'une dose quotidienne supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg.
Enfants.
Le médicament est utilisé chez les enfants, car l'efficacité et l'innocuité du médicament dans cette catégorie de patients n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques.
Surdosage
Des cas isolés de surdosage en létrozole ont été rapportés.
Le traitement spécifique du surdosage est inconnu ; le traitement doit être symptomatique et de soutien.
Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables du létrozole a été déterminée principalement sur la base des données obtenues au cours des essais cliniques.
Chez près d'un tiers des patients traités par létrozole pour des affections métastatiques et néoadjuvantes, et chez près de 80 % des patients à la fois en traitement adjuvant et en traitement adjuvant prolongé, des effets indésirables ont été observés. La plupart des effets indésirables sont survenus au cours des premières semaines de traitement. JE.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans les rapports d'essais cliniques étaient les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, l'arthralgie, les nausées, l'augmentation de la transpiration et la fatigue.
Les effets indésirables importants pouvant survenir au cours du traitement par Letrozole CRKA comprennent des événements musculo-squelettiques tels que l'ostéoporose et/ou des fractures osseuses, et des événements cardiovasculaires (y compris des événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La fréquence de ces effets indésirables est indiquée dans le tableau 1.
La fréquence des effets indésirables est principalement basée sur des données issues d'essais cliniques.
Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 1 ont été observés au cours des essais cliniques et de l'utilisation post-commercialisation du létrozole.
Les effets indésirables sont répertoriés par fréquence d'apparition, les plus courants étant répertoriés en premier. Lors de l'évaluation de la fréquence d'apparition de divers effets indésirables, les gradations suivantes ont été utilisées : très souvent - ≥ 10 %, souvent - de ≥ 1 % à < 10 %, rarement - de ≥ 0,1 % à < 1 %, rarement - de ≥ 0,01 % jusqu'à <0,1 %, très rarement - <0,01 % ; fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 1
La fréquence Effets indésirables Infections et infestations Rarement Infections urinaires système de division Tumeurs bénignes, malignes et inexpliquées, y compris les kystes et les polypes Rarement Douleur dans les foyers tumoraux (1) Du système sanguin et lymphatique Rarement Leucopénie Du côté du système immunitaire Fréquence non connue Réactions anaphylactiques Troubles métaboliques Souvent Hypercholestérolémie Souvent Anorexie, augmentation de l'appétit Les troubles mentaux Souvent La dépression Rarement Anxiété (y compris nervosité), irritabilité Du côté du système nerveux Souvent Maux de tête, vertiges Rarement Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (y compris paresthésie, hypoesthésie), troubles du goût, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien Des organes de la vision Rarement Cataracte, irritation des yeux, vision floue Du côté du coeur Rarement Palpitations (1) , tachycardie, cas d'ischémie myocardique (incluant l'apparition ou l'aggravation e évolution de l'angine de poitrine, de l'angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale, de l'infarctus du myocarde et de l'ischémie myocardique) Affections vasculaires Souvent bouffées de chaleur Souvent Hypertension artérielle Rarement Thrombophlébite (y compris thrombophlébite des veines superficielles et profondes) Rarement Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébrovasculaire Du système respiratoire, des troubles thoraciques et médiastinaux Rarement Essoufflement, toux Du tractus gastro-intestinal Souvent Nausées, vomissements, dyspepsie (1) , constipation, diarrhée, douleurs abdominales Rarement Stomatite (1) , bouche sèche Du système hépatobiliaire Rarement Enzymes hépatiques élevées Fréquence non connue Hépatite De la peau et du tissu sous-cutané Souvent Augmentation de la transpiration Souvent Alopécie, éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse, maculopapuleuse, psoriasique et vésiculeuse), peau sèche Rarement Démangeaisons, urticaire Fréquence non connue Nécrolyse épidermique toxique, multiforme érythème, œdème de Quincke Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif Souvent Arthralgie Souvent Douleurs musculaires, douleurs osseuses (1) , ostéoporose, fractures osseuses Rarement Arthrite Fréquence non connue Syndrome du doigt déclencheur Du système urinaire et des reins Rarement Augmentation de la fréquence des mictions Du système reproducteur et des glandes mammaires Souvent saignement vaginal Rarement Écoulement ou sécheresse vaginale, douleur mammaire Troubles généraux et réactions au site d'injection Souvent Fatigue (dont asthénie, malaise) Souvent œdème périphérique Rarement Fièvre, muqueuses sèches, sensation de soif, œdème généralisé Enquête Souvent Gain de poids Rarement Perte de poids
(1) Uniquement dans le traitement de la maladie métastatique.
La fréquence de certains effets secondaires différait significativement dans le cadre du traitement adjuvant.
Tableau 2
Létrozole adjuvant versus tamoxifène seul : des événements indésirables avec des taux significativement différents
Effets indésirables indésirables Létrozole, fréquence des événements Tamoxifène, fréquence des événements N=2448 N=2447 Pendant le traitement (médiane 5 ans) À tout moment après la randomisation (médiane 8 ans) Pendant le traitement (médiane 5 ans) À tout moment après la randomisation (médiane 8 ans) OS cassés 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Ostéoporose 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Événements thromboemboliques 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% infarctus du myocarde 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hyperplasie de l'endomètre/cancer de l'endomètre 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%
Noter. Pendant le traitement - comprend 30 jours après la dernière dose. À tout moment, y compris la période de suivi suivant la fin ou l'arrêt du traitement expérimental.
La différence a été déterminée par le risque relatif et les intervalles de confiance à 95%.
Tableau 3
Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie : indésirable phénomènes dont la fréquence diffère sensiblement
Effets indésirables Monothérapie au létrozole Létrozole > Tamoxifène Tamoxifène -> Létrozole N=1535 N=1527 N=1541 5 années 2 ans->3 ans 2 ans->3 ans fractures osseuses 10,0% 7,7%* 9,7% Troubles prolifératifs de l'endomètre 0,7% 3,4%** 1,7%** Hypercholestérolémie 52,5% 44,2%* 40,8%* bouffées de chaleur 37,6% 41,7%** 43,9%** saignement vaginal 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Significativement moins que dans le groupe létrozole en monothérapie.
** Significativement plus élevé que dans le groupe létrozole en monothérapie.
Noter. La période de déclaration comprend la période de traitement ou 30 jours après l'arrêt du traitement.
Description des effets indésirables individuels
Effets indésirables du cœur
Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le tableau 2, les effets indésirables Femara France suivants ont été rapportés respectivement avec le létrozole et le tamoxifène (avec une durée moyenne de traitement de 60 mois plus 30 jours) : angine de poitrine nécessitant un traitement chirurgical ( 1,0% contre 1,0% ); cardiaque th insuffisance (1,1% vs 0,6%) ; hypertension artérielle (5,6% versus 5,7%) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1% vs 1,9%).
Dans le cadre du traitement adjuvant prolongé, les événements indésirables suivants ont été rapportés avec le létrozole (durée médiane de traitement 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement 3 ans), respectivement : angine de poitrine nécessitant un traitement chirurgical (0,8 % contre 0,6 %) ; angine de poitrine nouvellement diagnostiquée ou aggravation de l'angine de poitrine (1,4 % contre 1,0 %) ; infarctus du myocarde (1,0 % contre 0,7 %) ; événements thromboemboliques* (0,9 % contre 0,3 %) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % contre 0,8 %).
La fréquence des événements indiqués par * était statistiquement significativement différente entre les deux groupes de traitement.
Effets indésirables du système musculo-squelettique
Les données de sécurité de l'appareil locomoteur obtenues dans les conditions du traitement adjuvant sont présentées dans le tableau 2.
Sous traitement adjuvant prolongé, des fractures osseuses ou de l'ostéoporose ont été observées chez un plus grand nombre de patients du groupe létrozole (fractures osseuses 10,4% et ostéoporose 12,2%) que chez les patients du groupe placebo (respectivement 5,8% et 64%). La durée médiane de traitement était de 5 ans pour le létrozole contre 3 ans pour le placebo.
Date de péremption
3 années.
Conditions de stockage
Magasin n à une température ne dépassant pas 25°C dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Garder hors de la portée des enfants.
Forfait
10 comprimés sous blister, 3, 6 ou 9 blisters dans une boîte en carton.
Catégorie vacances
Sur ordonnance.
Fabricant
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Emplacement du fabricant et adresse du lieu d'affaires
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne.
Le métabolisme du létrozole se produit en partie avec la participation du CYP2A6 et du CYP3A4. La cimétidine (un faible inhibiteur non spécifique des enzymes CYP450) n'affecte pas les concentrations plasmatiques de létrozole. L'effet des inhibiteurs potentiels du CYP450 est inconnu.
À ce jour, il n'existe aucune expérience clinique sur l'utilisation du létrozole en association avec des œstrogènes ou d'autres médicaments anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, d'autres médicaments anti-œstrogènes ou des médicaments contenant des œstrogènes peuvent neutraliser l'action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été prouvé qu'en cas d'utilisation simultanée de tamoxifène et de létrozole, les concentrations plasmatiques de létrozole sont significativement réduites. L'utilisation simultanée de létrozole avec du tamoxifène, des antagonistes des œstrogènes ou des œstrogènes doit être évitée.
In vitro, le létrozole inhibe les isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2A6 et modérément CYP2C19, mais la signification clinique de ce phénomène est inconnue. Cependant, la prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante de létrozole avec des médicaments dont l'excrétion dépend principalement de ces enzymes à marge thérapeutique étroite (comme la phénytoïne, le clopidrogel).
Fonctionnalités des applications.
Fonction rénale altérée
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du médicament Létrozole CRKA pour le traitement des patients présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Pe avant de prescrire le médicament à de tels patients, le risque potentiel et l'effet attendu du traitement doivent être pesés.
Dysfonctionnement hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), l'exposition systémique et la demi-vie du létrozole sont environ deux fois plus longues que chez une personne en bonne santé. Ces patients nécessitent une surveillance plus attentive.
Effet sur les os
Étant donné que Letrozole CRKA est un agent hypoestrogénique puissant, en traitement adjuvant et adjuvant prolongé avec Letrozole CRKA chez les femmes ayant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou qui présentent un risque accru de développer une ostéoporose, la densité minérale osseuse doit être évaluée avant d'initier pendant le traitement et après la fin du traitement par le létrozole. En situation adjuvante, un schéma séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi d'un passage au tamoxifène pendant 3 ans) doit également être envisagé, en fonction du profil de tolérance du patient.
statut ménopausique
Chez les patientes dont le statut ménopausique n'est pas clair, il est nécessaire de déterminer les taux d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou d'estradiol avant de commencer le traitement par Létrozole CRKA. Seules les femmes ayant un statut endocrinien post-ménopausique doivent prendre Letrozole CRKA.
Autres réservations
Evitez les simultanées l'utilisation du médicament Létrozole CRKA et du tamoxifène, d'autres antagonistes des œstrogènes ou de médicaments contenant des œstrogènes, car ces substances peuvent neutraliser l'action pharmacologique du létrozole.
Étant donné que les comprimés contiennent du lactose, Letrozole CRKA n'est pas recommandé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose.
Utiliser pendant la grossesse ou l'allaitement.
Femmes en état de périménopause ou femmes en âge de procréer
Létrozole CRKA ne doit être utilisé que chez les femmes dont le statut post-ménopausique est bien établi. Il existe des rapports post-commercialisation d'avortements spontanés ou d'anomalies congénitales chez les nouveau-nés dont les mères ont pris ce médicament. Compte tenu des rapports de récupération de la fonction ovarienne chez les femmes pendant le traitement par Letrozole CRKA, malgré un statut post-ménopausique clair au début du traitement, le médecin doit, si nécessaire, discuter de l'utilisation de contraceptifs avec la patiente.
Grossesse
Sur la base de l'expérience avec le médicament chez l'homme, y compris des cas isolés de malformations congénitales (fusion des lèvres, organes génitaux externes de type intermédiaire), on sait que le létrozole peut provoquer des malformations congénitales s'il est utilisé pendant la grossesse. Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Prépa létrozole CRKA est contre-indiqué pendant la grossesse.
Lactation
On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né et le nourrisson ne peut être exclu.
Letrozole CRKA est contre-indiqué pendant l'allaitement.
La fertilité
L'action pharmacologique du létrozole est de réduire la production d'œstrogène en inhibant l'aromatase. Chez les femmes préménopausées, l'inhibition de la synthèse des œstrogènes entraîne une augmentation correspondante du taux de gonadotrophines (LH, FSH). Une augmentation des niveaux de FSH, à son tour, stimule la croissance des follicules, ce qui peut induire l'ovulation.
La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes.
L'effet de Letrozole Krka sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes est insignifiant. Étant donné qu'une faiblesse générale et des étourdissements, ainsi que dans certains cas une somnolence, ont été observés pendant le traitement avec le médicament, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de mécanismes.
Dosage et administration
Adultes, incl. patients âgés. La dose recommandée de Létrozole CRKA est de 2,5 mg une fois par jour. En traitement adjuvant et adjuvant prolongé, le traitement par Létrozole CRKA doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à la récidive de la maladie.
Chez les patients présentant des métastases, le traitement par Létrozole CRKA doit être poursuivi jusqu'à l'apparition de signes de progression de la maladie. Dans le cadre d'un traitement adjuvant, la possibilité d'utiliser un schéma thérapeutique séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi d'un passage au tamoxifène pendant 3 ans) doit également être envisagée.
Dans le cadre d'un traitement néoadjuvant, le traitement par Létrozole CRKA doit être poursuivi pendant 4 à 8 mois pour obtenir une réduction tumorale optimale. Si la réponse au traitement est insuffisante, le traitement par Létrozole CRKA doit être interrompu et une chirurgie élective et/ou d'autres options de traitement doivent être discutées avec le patient.
Pour les patients âgés, un ajustement de la dose du médicament n'est pas nécessaire.
Enfants. Pour le traitement des enfants, le médicament n'est pas utilisé. La sécurité et l'efficacité de Letrozole CRKA chez les enfants n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées, de sorte que des recommandations posologiques ne peuvent pas être faites.
Patients présentant une insuffisance hépatique et / ou rénale. Pour les patients présentant des lésions hépatiques légères à modérées (classes Child-Pugh A et B) ou des lésions rénales (clairance de la créatinine ³ 10 ml / min), aucun ajustement de la dose du médicament n'est nécessaire. Les données disponibles sur les patients insuffisants rénaux avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min ou une insuffisance hépatique sévère sont insuffisantes. Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) nécessitent une observation.
Mode d'application
Létrozole CRKA est pris par voie orale, quelle que soit la prise alimentaire, car la nourriture n'affecte pas le degré d'absorption.
La dose oubliée doit être prise dès que le patient s'en souvient. Cependant, si le patient s'en souvient peu de temps avant la dose suivante (2 à 3 heures à l'avance), la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise comme prévu. Une double dose ne doit pas être prise, car une exposition systémique plus élevée que proportionnelle a été observée lors de la prise d'une dose quotidienne supérieure à la dose recommandée de 2,5 mg.
Enfants.
Le médicament est utilisé chez les enfants, car l'efficacité et l'innocuité du médicament dans cette catégorie de patients n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques.
Surdosage
Des cas isolés de surdosage en létrozole ont été rapportés.
Le traitement spécifique du surdosage est inconnu ; le traitement doit être symptomatique et de soutien.
Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables du létrozole a été déterminée principalement sur la base des données obtenues au cours des essais cliniques.
Chez près d'un tiers des patients traités par létrozole pour des affections métastatiques et néoadjuvantes, et chez près de 80 % des patients à la fois en traitement adjuvant et en traitement adjuvant prolongé, des effets indésirables ont été observés. La plupart des effets indésirables sont survenus au cours des premières semaines de traitement. JE.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans les rapports d'essais cliniques étaient les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, l'arthralgie, les nausées, l'augmentation de la transpiration et la fatigue.
Les effets indésirables importants pouvant survenir au cours du traitement par Letrozole CRKA comprennent des événements musculo-squelettiques tels que l'ostéoporose et/ou des fractures osseuses, et des événements cardiovasculaires (y compris des événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La fréquence de ces effets indésirables est indiquée dans le tableau 1.
La fréquence des effets indésirables est principalement basée sur des données issues d'essais cliniques.
Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 1 ont été observés au cours des essais cliniques et de l'utilisation post-commercialisation du létrozole.
Les effets indésirables sont répertoriés par fréquence d'apparition, les plus courants étant répertoriés en premier. Lors de l'évaluation de la fréquence d'apparition de divers effets indésirables, les gradations suivantes ont été utilisées : très souvent - ≥ 10 %, souvent - de ≥ 1 % à < 10 %, rarement - de ≥ 0,1 % à < 1 %, rarement - de ≥ 0,01 % jusqu'à <0,1 %, très rarement - <0,01 % ; fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 1
| La fréquence | Effets indésirables |
| Infections et infestations | |
| Rarement | Infections urinaires système de division |
| Tumeurs bénignes, malignes et inexpliquées, y compris les kystes et les polypes | |
| Rarement | Douleur dans les foyers tumoraux (1) |
| Du système sanguin et lymphatique | |
| Rarement | Leucopénie |
| Du côté du système immunitaire | |
| Fréquence non connue | Réactions anaphylactiques |
| Troubles métaboliques | |
| Souvent | Hypercholestérolémie |
| Souvent | Anorexie, augmentation de l'appétit |
| Les troubles mentaux | |
| Souvent | La dépression |
| Rarement | Anxiété (y compris nervosité), irritabilité |
| Du côté du système nerveux | |
| Souvent | Maux de tête, vertiges |
| Rarement | Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (y compris paresthésie, hypoesthésie), troubles du goût, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien |
| Des organes de la vision | |
| Rarement | Cataracte, irritation des yeux, vision floue |
| Du côté du coeur | |
| Rarement | Palpitations (1) , tachycardie, cas d'ischémie myocardique (incluant l'apparition ou l'aggravation e évolution de l'angine de poitrine, de l'angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale, de l'infarctus du myocarde et de l'ischémie myocardique) |
| Affections vasculaires | |
| Souvent | bouffées de chaleur |
| Souvent | Hypertension artérielle |
| Rarement | Thrombophlébite (y compris thrombophlébite des veines superficielles et profondes) |
| Rarement | Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébrovasculaire |
| Du système respiratoire, des troubles thoraciques et médiastinaux | |
| Rarement | Essoufflement, toux |
| Du tractus gastro-intestinal | |
| Souvent | Nausées, vomissements, dyspepsie (1) , constipation, diarrhée, douleurs abdominales |
| Rarement | Stomatite (1) , bouche sèche |
| Du système hépatobiliaire | |
| Rarement | Enzymes hépatiques élevées |
| Fréquence non connue | Hépatite |
| De la peau et du tissu sous-cutané | |
| Souvent | Augmentation de la transpiration |
| Souvent | Alopécie, éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse, maculopapuleuse, psoriasique et vésiculeuse), peau sèche |
| Rarement | Démangeaisons, urticaire |
| Fréquence non connue | Nécrolyse épidermique toxique, multiforme érythème, œdème de Quincke |
| Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | |
| Souvent | Arthralgie |
| Souvent | Douleurs musculaires, douleurs osseuses (1) , ostéoporose, fractures osseuses |
| Rarement | Arthrite |
| Fréquence non connue | Syndrome du doigt déclencheur |
| Du système urinaire et des reins | |
| Rarement | Augmentation de la fréquence des mictions |
| Du système reproducteur et des glandes mammaires | |
| Souvent | saignement vaginal |
| Rarement | Écoulement ou sécheresse vaginale, douleur mammaire |
| Troubles généraux et réactions au site d'injection | |
| Souvent | Fatigue (dont asthénie, malaise) |
| Souvent | œdème périphérique |
| Rarement | Fièvre, muqueuses sèches, sensation de soif, œdème généralisé |
| Enquête | |
| Souvent | Gain de poids |
| Rarement | Perte de poids |
(1) Uniquement dans le traitement de la maladie métastatique.
La fréquence de certains effets secondaires différait significativement dans le cadre du traitement adjuvant.
Tableau 2
Létrozole adjuvant versus tamoxifène seul : des événements indésirables avec des taux significativement différents
| Effets indésirables indésirables | Létrozole, fréquence des événements | Tamoxifène, fréquence des événements | ||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Pendant le traitement (médiane 5 ans) | À tout moment après la randomisation (médiane 8 ans) | Pendant le traitement (médiane 5 ans) | À tout moment après la randomisation (médiane 8 ans) | |
| OS cassés | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Ostéoporose | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Événements thromboemboliques | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| infarctus du myocarde | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Hyperplasie de l'endomètre/cancer de l'endomètre | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
Noter. Pendant le traitement - comprend 30 jours après la dernière dose. À tout moment, y compris la période de suivi suivant la fin ou l'arrêt du traitement expérimental.
La différence a été déterminée par le risque relatif et les intervalles de confiance à 95%.
Tableau 3
Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie : indésirable phénomènes dont la fréquence diffère sensiblement
| Effets indésirables | Monothérapie au létrozole | Létrozole > Tamoxifène | Tamoxifène -> Létrozole |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 années | 2 ans->3 ans | 2 ans->3 ans | |
| fractures osseuses | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Troubles prolifératifs de l'endomètre | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hypercholestérolémie | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| bouffées de chaleur | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| saignement vaginal | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
* Significativement moins que dans le groupe létrozole en monothérapie.
** Significativement plus élevé que dans le groupe létrozole en monothérapie.
Noter. La période de déclaration comprend la période de traitement ou 30 jours après l'arrêt du traitement.
Description des effets indésirables individuels
Effets indésirables du cœur
Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le tableau 2, les effets indésirables Femara France suivants ont été rapportés respectivement avec le létrozole et le tamoxifène (avec une durée moyenne de traitement de 60 mois plus 30 jours) : angine de poitrine nécessitant un traitement chirurgical ( 1,0% contre 1,0% ); cardiaque th insuffisance (1,1% vs 0,6%) ; hypertension artérielle (5,6% versus 5,7%) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1% vs 1,9%).
Dans le cadre du traitement adjuvant prolongé, les événements indésirables suivants ont été rapportés avec le létrozole (durée médiane de traitement 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement 3 ans), respectivement : angine de poitrine nécessitant un traitement chirurgical (0,8 % contre 0,6 %) ; angine de poitrine nouvellement diagnostiquée ou aggravation de l'angine de poitrine (1,4 % contre 1,0 %) ; infarctus du myocarde (1,0 % contre 0,7 %) ; événements thromboemboliques* (0,9 % contre 0,3 %) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % contre 0,8 %).
La fréquence des événements indiqués par * était statistiquement significativement différente entre les deux groupes de traitement.
Effets indésirables du système musculo-squelettique
Les données de sécurité de l'appareil locomoteur obtenues dans les conditions du traitement adjuvant sont présentées dans le tableau 2.
Sous traitement adjuvant prolongé, des fractures osseuses ou de l'ostéoporose ont été observées chez un plus grand nombre de patients du groupe létrozole (fractures osseuses 10,4% et ostéoporose 12,2%) que chez les patients du groupe placebo (respectivement 5,8% et 64%). La durée médiane de traitement était de 5 ans pour le létrozole contre 3 ans pour le placebo.
Date de péremption
3 années.
Conditions de stockage
Magasin n à une température ne dépassant pas 25°C dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Garder hors de la portée des enfants.
Forfait
10 comprimés sous blister, 3, 6 ou 9 blisters dans une boîte en carton.
Catégorie vacances
Sur ordonnance.
Fabricant
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Emplacement du fabricant et adresse du lieu d'affaires
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne.