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Composé:

ingrédient actif : fluconazole ;

1 comprimé contient du fluconazole 50 mg ou 100 mg ou 150 mg ;

excipients : lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, povidone, dioxyde de silicium colloïdal anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, hypromellose (hydroxypropylméthylcellulose), dioxyde de titane (E 171), talc, polyéthylène glycol 6000 (macrogol 6000), polysorbate 80.

Forme posologique

Des comprimés enrobés.

F de base propriétés physiques et chimiques : comprimés pelliculés de forme ronde, de couleur blanche ou presque blanche, dont les faces supérieure et inférieure sont convexes. A la cassure, vue à la loupe, un noyau entouré d'une couche continue est visible.

Groupe pharmacothérapeutique

Agents antifongiques à usage systémique. Dérivés de triazole. Code ATX J02A C01.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

Mécanisme d'action.

Le fluconazole, un agent antifongique de la classe des triazoles, est un inhibiteur puissant et sélectif des enzymes fongiques nécessaires à la synthèse de l'ergostérol. Le principal mécanisme de son action est la suppression de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol fongique médiée par le cytochrome P450, qui est une étape essentielle dans la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14 alpha-méthylstérols est corrélée à la perte subséquente d'ergostérol par la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l'activité antifongique du fluconazole. Le fluconazole est plus sélectif pour les enzymes fongiques du cytochrome P450 que pour divers systèmes de cytochrome P450 de mammifères.

L'utilisation de fluconazole à la dose de 50 mg par jour pendant 28 jours n'affecte pas le taux de testostérone dans le plasma sanguin chez l'homme ni le taux de stéroïdes endogènes chez la femme en âge de procréer. Le fluconazole à une dose de 200 à 400 mg par jour n'a aucun effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes ou sur la réponse à la stimulation de l'ACTH chez volontaires masculins en bonne santé.

Des études d'interaction avec l'antipyrine ont montré que l'utilisation unique ou répétée de 50 mg de fluconazole n'affecte pas le métabolisme de l'antipyrine.

Sensibilité in vitro.

Le fluconazole présente une activité antifongique in vitro contre les espèces de Candida les plus courantes (y compris C.albicans , C.parapsilosis, C.tropicalis ). C. glabrata montre une large gamme de sensibilité au fluconazole, tandis que C. krusei y est résistant.

Le fluconazole présente également une activité in vitro contre C ryptococcus neoformans et Cryptococcus gattii , ainsi que contre les moisissures endémiques Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum et Paracoccidioides brasiliensis .

mécanisme de résistance.

Les micro-organismes du genre Candida présentent de multiples mécanismes de résistance aux antifongiques azolés. Le fluconazole présente une concentration minimale inhibitrice élevée contre les souches fongiques qui ont un ou plusieurs mécanismes de résistance, ce qui affecte négativement l'efficacité in vivo et dans la pratique clinique. Surinfection par des espèces de Candida autres que

Espèces de C. albicans souvent résistantes au fluconazole (ex. Candida krusei ). Des agents antifongiques alternatifs doivent être utilisés pour traiter de tels cas.

Pharmacocinétique .

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires pour l'administration intraveineuse et orale.

Absorption.

Le fluconazole est bien absorbé lorsqu'il est administré par voie orale, et les taux plasmatiques et la biodisponibilité systémique dépassent 90% des taux plasmatiques de fluconazole, ce qui est obtenu avec l'administration intraveineuse du médicament. La prise alimentaire simultanée n'affecte pas l'absorption du médicament lorsqu'il est administré par voie orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte 0,5 à 1,5 heure après la prise du médicament. La concentration du médicament dans le plasma est proportionnelle à la dose. Des concentrations à l'état d'équilibre de 90 % sont atteintes le deuxième jour de traitement avec une dose de charge le premier jour, soit le double de la dose quotidienne habituelle.

Distribution.

Le volume de distribution est approximativement égal à la teneur totale en eau du corps. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).

Le fluconazole pénètre bien dans tous les fluides corporels étudiés. Le niveau de fluconazole dans la salive et les expectorations est similaire à la concentration du médicament dans le plasma sanguin. Chez les patients atteints de méningite fongique, le niveau de fluconazole dans le liquide céphalo-rachidien atteint 80% de la concentration plasmatique.

Des concentrations élevées de fluconazole dans la peau, dépassant les concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l'épiderme, le derme et la sueur. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lors de l'application d 50 mg 1 fois par jour, la concentration de fluconazole après 12 jours de traitement était de 73 mcg/g, et 7 jours après la fin du traitement, la concentration était toujours de 5,8 mcg/g. A la dose de 150 mg une fois par semaine, la concentration de fluconazole au 7ème jour de traitement était de 23,4 μg/g, 7 jours après la dose suivante, la concentration était toujours de 7,1 μg/g.

La concentration de fluconazole dans les ongles après 4 mois d'utilisation de 150 mg 1 fois par semaine était de 4,05 μg/g chez le volontaire sain et de 1,8 μg/g dans les affections unguéales ; du fluconazole a été détecté dans des échantillons d'ongles 6 mois après la fin du traitement.

Biotransformation.

Le fluconazole est peu métabolisé. Avec l'introduction d'une dose marquée par des isotopes radioactifs, seuls 11% du fluconazole sont excrétés dans les urines sous une forme altérée. Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP 2C9 et CYP3A4, ainsi qu'un inhibiteur de l'isoenzyme 2C19.

Excrétion.

La demi-vie plasmatique du fluconazole est d'environ 30 heures. La majeure partie du médicament est excrétée par les reins, 80% de la dose administrée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été identifié.

La longue demi-vie plasmatique permet une utilisation unique du médicament pour la candidose vaginale, ainsi que l'utilisation du médicament une fois par semaine pour d'autres indications.

Insuffisance rénale.

Chez les insuffisants rénaux Tyu sévère (débit de filtration glomérulaire < 20 ml/min), la demi-vie passe de 30 heures à 98 heures. Par conséquent, cette catégorie de patients doit modifier la dose de fluconazole. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse intrapéritonéale. Une séance d'hémodialyse d'une durée de 3 heures réduit le taux de fluconazole dans le plasma sanguin d'environ 50%.

Patients âgés.

Les modifications de la pharmacocinétique chez les patients âgés dépendent des paramètres de la fonction rénale.

Caractéristiques cliniques

Les indications

Traitement de ces maladies chez l'adulte:

  • Méningite cryptococcique ;
  • coccidioïdomycose;
  • candidose invasive;
  • candidose muqueuse, y compris candidose oropharyngée, candidose oesophagienne, candidurie, candidose chronique de la peau et des muqueuses;
  • candidose atrophique chronique (candidose causée par l'utilisation de prothèses dentaires) avec l'inefficacité des produits locaux d'hygiène dentaire;
  • candidose vaginale, aiguë ou récurrente lorsque le traitement topique n'est pas approprié ;
  • balanite candidosique lorsque le traitement topique n'est pas approprié ;
  • dermatomycose, y compris le pied d'athlète, le pied d'athlète, la teigne inguinale, les infections versicolores et candidales de la peau, lorsqu'un traitement systémique est indiqué ;
  • onychomycose dermatophytique, lorsque l'utilisation d'autres médicaments n'est pas appropriée.

Prévention de ces maladies chez les adultes:

  • récurrence de la méningite cryptococcique chez les patients présentant un risque élevé de son développement ;
  • récidive de candidose de l'oropharynx ou de l'œsophage chez les patients séropositifs à haut risque de développement;
  • réduction de la fréquence de récidive de la candidose vaginale (4 cas ou plus par an) ;
  • prévention des infections à Candida chez les patients présentant une neutropénie prolongée (par exemple, les patients atteints de maladies sanguines malignes qui reçoivent une chimiothérapie ou les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques).

Enfants.

Il est généralement possible d'utiliser le médicament dès l'âge de 5 ans.

Le fluconazole peut être utilisé chez les enfants pour le traitement de la candidose muqueuse (candidose oropharyngée, candidose œsophagienne), de la candidose invasive, de la méningite cryptococcique et pour la prévention des infections à Candida chez les patients immunodéprimés. Le médicament peut être utilisé comme traitement d'entretien pour prévenir la récurrence de la méningite cryptococcique chez les enfants à haut risque de la développer.

La thérapie avec le médicament peut être commencée avant que les résultats de la culture et d'autres études de laboratoire ne soient obtenus, une fois les résultats obtenus, l'antibiothérapie doit être ajustée en conséquence.

Contre-indications

- Hypersensibilité au fluconazole, à d'autres composés azolés ou à l'un des excipients du médicament.

- Utilisation simultanée de fluconazole et de terfénadine chez les patients grippés conazole plusieurs fois à des doses de 400 mg/jour et plus (selon les résultats d'une étude d'interaction en cas d'utilisation répétée).

- Utilisation simultanée de fluconazole et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT et sont métabolisés à l'aide de l'enzyme CYP3A4 (par exemple, cisapride, astémizole, pimozide, quinidine, amiodarone et érythromycine).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'utilisation combinée de fluconazole et des médicaments suivants est contre-indiquée.

Cisapride : Des effets indésirables cardiaques, y compris des torsades de pointes, ont été rapportés chez des patients recevant simultanément du fluconazole et du cisapride. L'utilisation simultanée de 200 mg de fluconazole 1 fois par jour et de 20 mg de cisapride 4 fois par jour a entraîné une augmentation significative du taux de cisapride dans le plasma sanguin et un allongement de l'intervalle QT. L'utilisation simultanée de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique "

Contre-indications

").

Terfénadine : Des cas d'arythmies cardiaques sévères dues à un allongement de l'intervalle QTc ont été rapportés chez des patients traités par des antifongiques azolés en concomitance avec la terfénadine. Lors de l'utilisation de fluconazole à la dose de 200 mg par jour, aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été constaté. L'utilisation de fluconazole à des doses de 400 mg et 800 mg par jour prodémons a fait valoir que l'utilisation du fluconazole à des doses

400 mg ou plus augmentent significativement les taux plasmatiques de terfénadine lorsque ces médicaments sont utilisés en concomitance. Co-administration de fluconazole en doses

400 mg ou plus avec de la terfénadine est contre-indiqué (voir rubrique "

Contre-indications

"). Lors de l'utilisation simultanée de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg et de terfénadine, une surveillance attentive de l'état du patient doit être effectuée.

Astémizole : L'utilisation combinée de fluconazole et d'astémizole peut réduire la clairance de l'astémizole. L'augmentation de la concentration d'astémizole dans le plasma sanguin qui en résulte peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et, dans Diflucan prix de rares cas, une tachycardie ventriculaire paroxystique de type "pirouette". L'utilisation simultanée de fluconazole et d'astémizole est contre-indiquée.

Pimozide et quinidine : L'utilisation combinée de fluconazole et de pimozide ou de quinidine peut entraîner une inhibition du métabolisme du pimozide ou de la quinidine. Une augmentation de la concentration de pimozide ou de quinidine dans le plasma sanguin peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et, dans de rares cas, conduire au développement d'une tachycardie ventriculaire paroxystique de type « pirouette ». L'utilisation simultanée de fluconazole et de pimozide ou de quinidine est contre-indiquée.

Erythromycine : L'utilisation concomitante d'érythromycine et de fluconazole peut augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, tachycardie ventriculaire paroxystique). ardie de type « pirouette ») et, par conséquent, à un arrêt cardiaque soudain. L'utilisation d'une combinaison de ces médicaments est contre-indiquée.

Amiodarone : la co-administration de fluconazole avec l'amiodarone peut entraîner une inhibition du métabolisme de l'amiodarone. Une association a été observée entre l'utilisation d'amiodarone et une augmentation de l'intervalle QT. L'utilisation simultanée de fluconazole et d'amiodarone est contre-indiquée (voir rubrique "Contre-indications").

L'utilisation simultanée de fluconazole et des médicaments suivants n'est pas recommandée.

Halofantrine : le fluconazole peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques d'halofantrine en inhibant le CYP3A4. L'utilisation simultanée de ces médicaments peut potentiellement entraîner un risque accru de développer une cardiotoxicité (allongement de l'intervalle QT, tachycardie ventriculaire paroxystique de type "pirouette") et, par conséquent, un arrêt cardiaque brutal. L'association de ces médicaments doit être évitée.

L'utilisation combinée de fluconazole et des médicaments suivants nécessite des précautions et un ajustement posologique.

Effet d'autres médicaments sur le fluconazole.

L'apport alimentaire concomitant, la cimétidine, les antiacides ou une irradiation supplémentaire du corps entier pour la greffe de moelle osseuse n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'absorption orale du fluconazole.

Rifampicine : utilisation concomitante le fluconazole et la rifampicine ont entraîné une diminution de 25% de l'ASC et une réduction de 20% de la demi-vie du fluconazole. Par conséquent, pour les patients prenant de la rifampicine, l'opportunité d'augmenter la dose de fluconazole doit être envisagée.

Hydrochlorothiazide : Dans une étude d'interaction pharmacocinétique, l'utilisation répétée simultanée d'hydrochlorothiazide chez des volontaires sains ayant reçu du fluconazole a augmenté la concentration plasmatique de fluconazole de 40%. Ces paramètres d'interaction ne nécessitent pas de modification du schéma posologique du fluconazole chez les patients recevant simultanément des diurétiques.

Effet du fluconazole sur d'autres médicaments.

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 (CYP) du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. En plus des interactions observées/documentées décrites ci-dessous, lorsqu'il est utilisé simultanément avec le fluconazole, il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'autres composés qui sont métabolisés par le CYP2C9 et le CYP3A4. Par conséquent, de telles combinaisons de médicaments doivent être utilisées avec prudence et les patients doivent être étroitement surveillés. L'effet inhibiteur du fluconazole sur les enzymes persiste pendant 4 à 5 jours après son utilisation en raison de sa longue demi-vie.

Alfentanil : avec l'utilisation simultanée d'alfentanil à une dose de 20 mcg/kg et de fluconazole à une dose de 400 mg observée augmentation de deux fois de l'axe de l'ASC10 , peut-être en raison de l'inhibition du CYP3A4. Un ajustement de la dose d'alfentanil peut être nécessaire.

Amitriptyline, nortriptyline : Le fluconazole renforce l'effet de l'amitriptyline et de la nortriptyline. Il est recommandé de mesurer les concentrations de 5-nortriptyline et/ou de S-amitriptyline au début du traitement combiné et après 1 semaine. Si nécessaire, la dose d'amitriptyline/nortriptyline doit être ajustée.

Amphotéricine B : La co-administration de fluconazole et d'amphotéricine B chez des souris immunodéprimées infectées et immunodéprimées a entraîné : un petit effet antifongique additif dans l'infection systémique à C. albicans , aucune interaction dans l'infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans et l'antagonisme des deux médicaments dans l'infection systémique A. fumigatus . La signification clinique des résultats obtenus à partir de ces études est inconnue.

Anticoagulants : Comme avec les autres antifongiques azolés, des cas de saignements (hématomes, Diflucan France épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) ont été rapportés avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de warfarine, en association avec un allongement du temps de prothrombine. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de warfarine, une augmentation de deux fois du temps de prothrombine a été observée, probablement en raison de l'inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9. Faut faire attention mais surveiller le temps de prothrombine chez les patients prenant simultanément des anticoagulants coumariniques ou de l'indanedione. Un ajustement de la dose de l'anticoagulant peut être nécessaire.

Benzodiazépines à courte durée d'action, par exemple midazolam, triazolam : l'administration de fluconazole après administration orale de midazolam a entraîné une augmentation significative des concentrations de midazolam et une augmentation des effets psychomoteurs. L'utilisation simultanée de fluconazole à une dose de 200 mg et de midazolam à une dose de 7,5 mg par voie orale a entraîné une augmentation de l'ASC et de la demi-vie de 3,7 et 2,2 fois, respectivement. L'utilisation de fluconazole à une dose de 200 mg / jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a entraîné une augmentation de l'ASC et de la demi-vie du triazolam de 4,4 et 2,3 fois, respectivement. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de triazolam, une potentialisation et une prolongation des effets du triazolam ont été observées.

Si un patient sous traitement par fluconazole doit recevoir un traitement concomitant avec des benzodiazépines, la dose de ces dernières doit être réduite et l'état du patient doit être correctement surveillé.

Carbamazépine : Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et provoque une augmentation des taux sériques de carbamazépine de 30%. Il existe un risque de développer des manifestations de toxicité de la carbamazépine. La dose de carbamazépine peut devoir être ajustée en fonction du niveau de sa concentration et de l'effet du médicament.

Inhibiteurs calciques : certains antagonistes calciques (nifédipine, isradip in, amlodipine et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4. Le fluconazole a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique aux inhibiteurs calciques. Une surveillance attentive de l'évolution des effets indésirables est recommandée.

Célécoxib : Avec l'utilisation simultanée de fluconazole (200 mg) et de célécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont augmenté de 68% et 134%, respectivement. La co-administration de célécoxib et de fluconazole peut nécessiter une réduction de moitié de la dose de célécoxib.

Cyclophosphamide : L'utilisation simultanée de cyclophosphamide et de fluconazole entraîne une augmentation du taux de bilirubine et de créatinine dans le sérum sanguin. Ces médicaments peuvent être utilisés simultanément, compte tenu du risque d'augmentation de la concentration de bilirubine et de créatinine dans le sérum sanguin.

Fentanyl : Un cas mortel d'intoxication au fentanyl a été rapporté en raison d'une possible interaction entre le fentanyl et le fluconazole. De plus, il a été démontré que le fluconazole ralentit considérablement l'élimination du fentanyl. L'augmentation de la concentration de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire, c'est pourquoi le patient doit être étroitement surveillé. Un ajustement de la dose de fentanyl peut être nécessaire.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : utilisation concomitante de fluconazole et d'inhibiteurs

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, qui sont métabolisés par le CYP3A4 (atorvastatine et simvastatine), ou les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, qui sont métabolisés par le CYP2C9 (fluvastatine), augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Au cas où En l'absence de nécessité d'utilisation simultanée de ces médicaments, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter l'apparition de symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et surveiller le taux de créatine kinase. En cas d'augmentation du taux de créatine kinase, ainsi qu'en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie/rhabdomyolyse, l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompue.

Immunosuppresseurs (par exemple cyclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus).

Ciclosporine : le fluconazole augmente significativement la concentration et l'ASC de la ciclosporine. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole à une dose de 200 mg / jour et de cyclosporine à une dose

2,7 mg / kg / jour, une augmentation de l'ASC de la cyclosporine de 1,8 fois a été observée. Ces médicaments peuvent être utilisés simultanément, à condition que la dose de cyclosporine soit réduite en fonction de sa concentration.

Évérolimus : le fluconazole peut augmenter la concentration sérique d'évérolimus en inhibant le CYP3A4.

Sirolimus : Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus, probablement en inhibant le métabolisme du sirolimus par le CYP3A4 et la glycoprotéine P. Ces médicaments peuvent être utilisés simultanément lors de l'ajustement de la dose de sirolimus en fonction de la concentration et des effets du médicament.

Tacrolimus : le fluconazole peut multiplier par 5 les concentrations sériques de tacrolimus lorsqu'il est administré par voie orale en inhibant le métabolisme du tacrolimus par l'enzyme CYP3A4 dans l'intestin. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le tacroli musa, aucun changement significatif de la pharmacocinétique n'a été observé. Des taux élevés de tacrolimus sont associés à une néphrotoxicité. La dose de tacrolimus oral doit être réduite en fonction de la concentration de tacrolimus.

Losartan : le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en son métabolite actif (E-31 74), qui est responsable de la majeure partie de l'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II associé au losartan. Une surveillance continue de la pression artérielle chez les patients est recommandée.

Méthadone : le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de méthadone. Avec l'utilisation simultanée de méthadone et de fluconazole, un ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec le fluconazole, laCmax et l'ASC du flurbiprofène ont augmenté de 23 % et 81 %, respectivement, par rapport aux indicateurs correspondants lorsque le flurbiprofène seul a été utilisé. De même, avec l'utilisation simultanée de fluconazole avec de l'ibuprofène racémique

(400 mg)Cmax et ASC de l'isomère pharmacologiquement actif S-(+)-ibuprofène augmentées de

15 % et 82 %, respectivement, par rapport aux indicateurs correspondants lors de l'utilisation exclusive d'ibuprofène racémique.

Le fluconazole a le potentiel d'augmenter l'exposition systémique à d'autres AINS métabolisés par le CYP2C9 (par ex. naproxène, lornoxicam, méloxicam, diclofénac). Il est recommandé de surveiller périodiquement ng d'effets indésirables et de manifestations toxiques associés aux AINS. Un ajustement posologique des AINS peut être nécessaire.

Phénytoïne : Le fluconazole inhibe le métabolisme de la phénytoïne dans le foie. L'utilisation répétée simultanée de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse entraîne une augmentation de l'ASC24 de la phénytoïne de 75% et de laCmin de 128%. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, la concentration de phénytoïne dans le sérum sanguin doit être surveillée pour exclure le développement de l'effet toxique de la phénytoïne.

Prednisone : Un cas a été signalé chez un patient transplanté hépatique qui a développé une insuffisance surrénalienne aiguë alors qu'il prenait de la prednisone après l'arrêt d'un traitement de trois mois au fluconazole. L'arrêt du fluconazole a probablement provoqué une augmentation de l'activité du CYP3A4, ce qui a conduit à une accélération du métabolisme de la prednisone. Les patients qui prennent simultanément du fluconazole et de la prednisone pendant une longue période doivent être étroitement surveillés afin de prévenir le développement d'une insuffisance surrénalienne après l'arrêt du fluconazole.

Rifabutine : le fluconazole augmente la concentration sérique de rifabutine, ce qui entraîne une augmentation de l'ASC de la rifabutine jusqu'à 80%. Avec l'utilisation simultanée de fluconazole et de rifabutine, des cas d'uvéite ont été rapportés. Lors de l'utilisation de cette combinaison de médicaments, les symptômes des effets toxiques de la rifabutine doivent être pris en compte.

Saquinavir la Cmax du saquinavir d'environ 50 % et 55 %, respectivement, par inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et par inhibition de la glycoprotéine P. Les interactions entre le fluconazole et le saquinavir/ritonavir n'ont pas été étudiées et peuvent donc être plus prononcées. Un ajustement posologique du saquinavir peut être nécessaire.

Sulfonylurées : en utilisation simultanée, le fluconazole prolonge la demi-vie des dérivés sulfonylurées oraux (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide et tolbutamide). Il est recommandé de surveiller régulièrement la glycémie et de réduire la dose de dérivés de sulfonylurée en conséquence lorsqu'ils sont utilisés avec du fluconazole.

Théophylline : L'utilisation de fluconazole 200 mg pendant 14 jours a entraîné une diminution de 18% de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients utilisant de fortes doses de théophylline ou qui présentent un risque accru de développer une toxicité à la théophylline pour d'autres raisons doivent être surveillés afin de détecter tout signe de toxicité à la théophylline. Le traitement doit être modifié si des signes de toxicité apparaissent.

Alcaloïdes de la pervenche : le fluconazole, probablement par inhibition du CYP3A4, peut provoquer une augmentation de la concentration des alcaloïdes de la pervenche dans le plasma sanguin (par exemple, la vincristine et la vinblastine), ce qui conduit au développement d'effets neurotoxiques.

Vitamine A : Il a été rapporté que chez un patient qui utilisait simultanément de l'acide transrétinoïque (une forme acide de la vitamine A) et du fluconazole, il y a eu des effets indésirables du SNC sous la forme d'une pseudotumeur du cerveau, qui a disparu après l'arrêt du fluconazole. Ces médicaments peuvent être utilisés simultanément, mais il faut garder à l'esprit le risque d'effets indésirables du système nerveux central.

Voriconazole (inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) : voriconazole oral concomitant (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et fluconazole oral (400 mg le premier jour, puis 200 mg toutes les

24 heures pendant 4 jours) chez des hommes volontaires a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASCτ du voriconazole à une moyenne de 57 % (IC à 90 % : 20 %, 107 %) et 79 % (IC à 90 % : 40 %, 128%), respectivement. On ne sait pas si une réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole ou du fluconazole éliminera cet effet. Lors de l'utilisation du voriconazole après le fluconazole, une surveillance de l'apparition d'effets secondaires associés au voriconazole doit être effectuée.

Zidovudine : le fluconazole augmente laCmax et l'ASC de la zidovudine de 84 % et 74 %, respectivement, en raison d'une diminution de la clairance de la zidovudine d'environ 45 % lorsqu'elle est administrée par voie orale. La demi-vie de la zidovudine a également été allongée d'environ 128% après l'association du fluconazole et de la zidovudine. Pour les patients utilisant cette combinaison de médicaments, suivre t observer le développement d'effets indésirables associés à l'utilisation de la zidovudine. Il peut être envisagé de réduire la dose de zidovudine.

Azithromycine : Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été trouvée entre les deux.

Contraceptifs oraux : lors de l'utilisation de fluconazole à une dose de 50 mg, il n'y a eu aucun effet sur les niveaux d'hormones, tandis que lors de l'utilisation de fluconazole à une dose de 200 mg par jour, une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol de 40 % et du lévonorgestrel de 24 % a été observée . Cela indique qu'il est peu probable que l'utilisation répétée de fluconazole aux doses indiquées affecte l'efficacité du contraceptif oral combiné.

Ivacaftor : la co-administration avec l'ivacaftor, un activateur du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique, a augmenté l'exposition à l'ivacaftor de 3 fois et celle de l'hydroxyméthylivacaftor (M1) de 1,9 fois. Pour les patients traités simultanément par des inhibiteurs modérés du CYP3A tels que le fluconazole et l'érythromycine, une réduction de la dose d'ivacaftor à 150 mg une Diflucan générique fois par jour est recommandée.

Fonctionnalités des applications.

Dermatophytose . Pour le traitement de la dermatophytose chez l'enfant, le fluconazole ne dépasse pas l'efficacité de la griséofulvine et le taux de réussite global est inférieur à 20%. Par conséquent, le médicament ne doit pas être utilisé pour traiter la dermatophytose.

Cryptococcose. Preuve de l'efficacité du fluconazole pour le traitement de la cryptococcose d'autres sites th (par exemple, la cryptococcose pulmonaire et la cryptococcose de la peau) ne suffit pas, il n'y a donc pas de recommandations sur le schéma posologique pour le traitement de ces maladies.

Mycoses endémiques profondes. Les preuves de l'efficacité du fluconazole pour le traitement d'autres formes de mycoses endémiques, telles que la paracoccidioïdomycose, l'histoplasmose et la sporotrichose lymphatique cutanée, ne sont pas suffisantes, par conséquent, il n'y a pas de recommandations sur le schéma posologique pour le traitement de ces maladies.

Système rénal . Chez les patients insuffisants rénaux, le médicament doit être utilisé avec prudence (voir rubrique "Mode d'application et doses" ).

Insuffisance des glandes surrénales. Le kétoconazole est connu pour provoquer une insuffisance surrénalienne et cela peut également être le cas avec le fluconazole, bien que cela soit rare. L'insuffisance surrénalienne associée à un traitement concomitant est décrite dans la rubrique "Effet du fluconazole sur d'autres médicaments".

système hépatobiliaire. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le médicament doit être utilisé avec prudence. L'utilisation du fluconazole a été associée à de rares cas d'hépatotoxicité sévère, y compris la mort, principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves. Dans les cas où le développement d'une hépatotoxicité était associé à l'utilisation de fluconazole, il n'y avait pas de dépendance évidente à la dose quotidienne totale, à la durée du traitement, au sexe ou à l'âge du patient. Habituellement hépato la toxicité causée par le fluconazole est réversible et ses manifestations disparaissent après l'arrêt du traitement.

Les patients qui présentent des tests de la fonction hépatique anormaux avec le fluconazole doivent être étroitement surveillés pour le développement de lésions hépatiques plus graves.

Les patients doivent être informés des symptômes pouvant indiquer un effet hépatique grave (asthénie sévère, anorexie, nausées persistantes, vomissements et ictère). Dans ce cas, l'utilisation du fluconazole doit être arrêtée immédiatement et un médecin doit être consulté.

Le système cardiovasculaire. Certains azolés, dont le fluconazole, sont associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. De très rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec le médicament. Ces rapports concernaient des patients atteints d'une maladie grave avec une combinaison de nombreux facteurs de risque, tels qu'une cardiopathie structurelle, des troubles électrolytiques et l'utilisation simultanée d'autres médicaments qui affectent l'intervalle QT.

Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de développer des arythmies. L'utilisation simultanée avec des médicaments qui allongent l'intervalle QTc et sont métabolisés par l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 est contre-indiquée.

Halofantrine. L'halofantrine est un substrat de l'enzyme CYP3A4 et prolonge erval QTc lorsqu'il est utilisé aux doses thérapeutiques recommandées. L'utilisation simultanée d'halofantrine et de fluconazole n'est pas recommandée.

Réactions dermatologiques. Avec l'utilisation de fluconazole, le développement de réactions cutanées exfoliatives telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique a rarement été rapporté. Les patients atteints du SIDA sont plus susceptibles de développer des réactions cutanées graves avec de nombreux médicaments. Si un patient atteint d'une infection fongique superficielle développe une éruption cutanée pouvant être associée à l'utilisation de fluconazole, l'utilisation ultérieure du médicament doit être interrompue. Si un patient atteint d'une infection fongique invasive/systémique développe des éruptions cutanées, son état doit être étroitement surveillé et, en cas d'éruptions bulleuses ou d'érythème polymorphe, le fluconazole doit être arrêté.

Hypersensibilité. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Cytochrome P450. Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'enzyme CYP2C9 et un inhibiteur modéré de l'enzyme CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur de l'enzyme CYP2C19. L'état des patients prenant du fluconazole et des médicaments à marge thérapeutique étroite, qui sont métabolisés avec la participation du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4, doit être surveillé .

Terfénadine. L'état du patient doit être étroitement surveillé lors de l'utilisation de terfénadine et de fluconazole à une dose inférieure à 400 mg par jour. ki.

Excipients. La préparation contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp et une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Utiliser pendant la grossesse ou l'allaitement.

Les données obtenues avec l'utilisation unique ou répétée de fluconazole aux doses usuelles (< 200 mg/jour) chez plusieurs centaines de femmes enceintes au cours du premier trimestre de la grossesse n'ont pas démontré de risque accru d'effets indésirables chez le fœtus.

De nombreuses malformations congénitales ont été signalées chez des nouveau-nés (y compris brachycéphalie, dysplasie de la pinna, hypertrophie excessive de la fontanelle antérieure, déformation de la hanche, synostose brachioradiale) dont les mères ont été traitées avec de fortes doses de fluconazole (400 à 800 mg/jour) pendant au moins trois mois ou plus pour le traitement de la coccidioïdomycose. La relation entre l'utilisation du fluconazole et ces cas n'a pas été déterminée.

Les études animales du fluconazole ont démontré une toxicité sur la reproduction.

Des doses régulières de fluconazole et des cures courtes de fluconazole ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.

Ne pas utiliser de fortes doses de fluconazole et/ou de longues cures de fluconazole pendant la grossesse, sauf pour le traitement d'infections potentiellement mortelles.

Le fluconazole pénètre dans lait maternel et atteint une concentration plus faible que dans le plasma sanguin. L'allaitement peut être poursuivi après une dose unique de la dose habituelle de fluconazole, qui est de 200 mg ou moins.

L'allaitement n'est pas recommandé en cas d'utilisation répétée de fluconazole ou de doses élevées de fluconazole.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes.

Aucune étude de l'effet du fluconazole sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à actionner d'autres mécanismes n'a été menée. Les patients doivent être informés de la possibilité de développer des étourdissements ou des convulsions lors de l'utilisation du médicament. Avec le développement de tels symptômes, il n'est pas recommandé de conduire des véhicules ou de travailler avec d'autres mécanismes.

Dosage et administration

La dose quotidienne de fluconazole dépend du type et de la gravité de l'infection fongique. Pour la plupart des cas de candidose vaginale, une seule utilisation du médicament suffit.

Si l'utilisation répétée du médicament est nécessaire, le traitement des infections doit être poursuivi jusqu'à la disparition des manifestations cliniques et de laboratoire de l'activité des infections fongiques. Une durée de traitement insuffisante peut entraîner la reprise d'un processus infectieux actif.

Le médicament est administré par voie orale ou intraveineuse par perfusion. La méthode d'application du médicament dépend de l'état clinique du patient. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne lors du changement de mode de prise. passer de l'oral à l'intraveineux et vice versa.

Les comprimés doivent être avalés entiers. La prise du médicament ne dépend pas de l'apport alimentaire.

Adultes.

Cryptococcose.

- Traitement de la méningite cryptococcique : la dose de charge est de 400 mg le premier jour.

Dose d'entretien - 200 - 400 mg / jour. La durée du traitement est généralement d'au moins

6 à 8 semaines. Dans les infections potentiellement mortelles, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg.

  • Traitement d'entretien pour prévenir la récidive de la méningite cryptococcique chez les patients à haut risque de la développer : la dose recommandée est de 200 mg/jour pendant une durée illimitée.

Coccidioïdose. La dose recommandée est de 200 à 400 mg/jour. La durée du traitement est de 11 à 24 mois ou plus selon l'état du patient. Pour le traitement de certaines formes d'infection, notamment pour le traitement de la méningite, une dose de 800 mg/jour peut être appropriée.

Candidose invasive . La dose de charge est de 800 mg le premier jour. Dose d'entretien - 400 mg / jour. La durée généralement recommandée du traitement de la candidémie est de 2 semaines après les premiers résultats d'hémoculture négatifs et la disparition des signes et symptômes de la candidémie.

Candidose muqueuse .

  • Candidose oropharyngée : la dose de charge est de 200 à 400 mg le premier jour, la dose d'entretien est de 10 mg 0–200 mg/jour. La durée du traitement est de 7 à 21 jours (jusqu'à l'obtention de la rémission), mais peut être augmentée chez les patients présentant une immunodéficience sévère.
  • Candidose oesophagienne : la dose de charge est de 200 à 400 mg le premier jour, la dose d'entretien est de 100 à 200 mg/jour. La durée du traitement est de 14 à 30 jours (jusqu'à l'obtention de la rémission), mais peut être augmentée chez les patients présentant une immunodéficience sévère.
  • Candidurie : La dose recommandée est de 200 à 400 mg/jour pendant 7 à 21 jours. Pour les patients présentant un déficit immunitaire sévère, la durée du traitement peut être augmentée.
  • Candidose atrophique chronique : La dose recommandée est de 50 mg/jour pour

    14 jours.

  • Candidose chronique de la peau et des muqueuses : la dose recommandée est de

    50 à 100 mg/jour. La durée du traitement peut aller jusqu'à 28 jours, mais peut être augmentée en fonction de la gravité et du type d'infection ou d'une immunité réduite.

Prévention de la récidive de la candidose muqueuse chez les patients séropositifs à haut risque de la développer.

  • Candidose oropharyngée, candidose œsophagienne : La dose recommandée est de 100-200 mg/jour ou 200 mg 3 fois par semaine. La durée du traitement est illimitée pour les patients immunodéprimés.

Prévention des infections à Candida chez les patients atteints de neutropénie prolongée .

La dose recommandée est de 200 &md cendre; 400mg. Le traitement doit commencer quelques jours avant le développement attendu de la neutropénie et se poursuivre pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles supérieure à 1000/mm 3 .

Candidose génitale.

  • Candidose vaginale aiguë, balanite à Candida : la dose recommandée est de 150 mg une fois.

    - Traitement et prévention des candidoses vaginales récurrentes (4 cas ou plus par an) : la dose recommandée est de 150 mg 1 fois en 3 jours. Un total de 3 doses doit être appliqué (1er jour,

    4ème jour et 7ème jour). Par la suite, une dose d'entretien de 150 mg doit être utilisée une fois par semaine pendant 6 mois.

Dermatomycose.

- mycose des pieds, mycose de la peau lisse, teigne inguinale, candidoses cutanées : la dose recommandée est de 150 mg 1 fois par semaine ou 50 mg 1 fois par jour. La durée du traitement est de 2 à 4 semaines. Le traitement du pied d'athlète peut durer jusqu'à 6 semaines.

  • versicolor versicolor : la dose recommandée est de 300 à 400 mg une fois par semaine pendant

    1 à 3 semaines ou 50 mg par jour pendant 2 à 4 semaines.

  • Onychomycose dermatophytique : La dose recommandée est de 150 mg une fois par semaine. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce qu'un ongle sain pousse au lieu d'un ongle infecté. Pour que les ongles sains et les gros orteils repoussent, il est généralement nécessaire

    3 à 6 mois et 6 à 12 mois, respectivement. Cependant, le taux de croissance L'âge des patients peut être différent et dépend de l'âge. Après un traitement réussi des infections chroniques à long terme, la forme de l'ongle reste parfois altérée.

Enfants.

Il est généralement possible d'utiliser le médicament dès l'âge de 5 ans.

La dose quotidienne maximale de 400 mg ne doit pas être dépassée.

Comme pour les infections similaires chez l'adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique. Le fluconazole est utilisé une fois par jour.

La posologie du médicament pour les enfants présentant une insuffisance rénale est indiquée ci-dessous.

La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée chez les enfants insuffisants rénaux.

Enfants de plus de 12 ans.

En fonction du poids corporel et du développement pubertaire, le médecin doit évaluer quelle dose de médicament (pour adultes ou pour enfants) est optimale pour le patient. La clairance du fluconazole est plus élevée chez les enfants que chez les adultes. L'utilisation de doses de 100, 200 et 400 mg chez l'adulte et de doses de 3, 6 et 12 mg/kg chez l'enfant entraîne une exposition systémique comparable.

L'efficacité et l'innocuité du médicament pour le traitement de la candidose génitale chez les enfants n'ont pas été établies, malgré des données complètes sur l'utilisation du médicament chez les enfants. S'il existe un besoin urgent d'utiliser le médicament chez les adolescents (de 12 à

17 ans), les doses habituelles pour adultes doivent être utilisées.

Enfants de 5 à 11 ans.

Candidose des muqueuses : la dose initiale est de 6 mg/kg/jour, la dose d'entretien est

3 mg/kg/jour et. La dose initiale peut être utilisée le premier jour afin d'atteindre plus rapidement une concentration d'équilibre.

Candidose invasive, méningite cryptococcique : la dose est de 6 à 12 mg/kg/jour, selon la gravité de la maladie.

Traitement d'entretien pour prévenir la récidive de la méningite cryptococcique chez les enfants à haut risque de la développer : la dose est de 6 mg/kg/jour, selon la sévérité de la maladie.

Prévention de la candidose chez les patients immunodéprimés : la dose est de 3 à 12 mg/kg/jour, en fonction de la sévérité et de la durée de la neutropénie induite (voir doses chez l'adulte).

Patients âgés.

La dose doit être choisie en fonction de l'état de la fonction rénale (voir ci-dessous).

Insuffisants rénaux.

Avec une utilisation unique, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de fluconazole. Chez les patients (y compris les enfants) présentant une insuffisance rénale, si l'utilisation répétée du médicament est nécessaire le premier jour du traitement, une dose initiale de 50 à 400 mg doit être utilisée, selon les indications. Après cela, la dose quotidienne (selon l'indication) doit être calculée conformément au tableau suivant :

;"> 50
Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose recommandée
100%
≤ 50 (sans dialyse) cinquante%
Dialyse régulière 100% après chaque dialyse

Les patients sous dialyse régulière doivent recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse. Le jour où la dialyse n'est pas pratiquée, le patient doit recevoir une dose adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

Patients présentant une fonction hépatique altérée.

Le fluconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques, car les informations sur l'utilisation du fluconazole dans cette catégorie de patients ne sont pas suffisantes.

Enfants.

Vous pouvez utiliser le médicament à partir de 5 ans.

Surdosage

Des cas de surdosage de fluconazole ont été signalés; ont rapporté simultanément des hallucinations et un comportement paranoïaque.

En cas de surdosage, un traitement de soutien symptomatique doit être mis en place et, si nécessaire, un lavage gastrique.

Le fluconazole est en grande partie excrété dans l'urine; la diurèse forcée peut accélérer l'excrétion du médicament. Une séance d'hémodialyse d'une durée de 3 heures réduit le taux de fluconazole dans le plasma sanguin d'environ 50%.

Effets indésirables

Du sang et du système lymphatique : anémie, agranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Du système immunitaire : anaphylaxie.

Troubles métaboliques et nutritionnels : perte d'appétit, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hypokaliémie.

Du côté du psychisme : insomnie, somnolence.

Du système nerveux : maux de tête, convulsions, étourdissements, paresthésie, troubles du goût, tremblements.

Du côté de l'appareil auditif et vestibulaire : vertige.

Du côté du cœur : tachycardie ventriculaire paroxystique de type "pirouette", allongement de l'intervalle QT.

Du tractus gastro-intestinal : douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie, flatulences, bouche sèche.

Du système hépatobiliaire : augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST), de phosphatase alcaline, cholestase, jaunisse, augmentation des taux de bilirubine, insuffisance hépatique, nécrose hépatocellulaire, hépatite, lésions hépatocellulaires.

De la peau et des tissus sous-cutanés : éruption cutanée, démangeaisons, dermatite d'origine médicamenteuse (y compris dermatite d'origine médicamenteuse fixe), urticaire, augmentation de la transpiration, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthématique aiguë généralisée, dermatite exfoliative, œdème de Quincke, gonflement des le visage, l'alopécie.

Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif : myalgies.

Troubles généraux et réactions au site d'injection /em> : fatigue, malaise, asthénie, fièvre.

Enfants.

La fréquence et la nature des effets indésirables et des résultats de laboratoire anormaux dans les essais cliniques impliquant des enfants sont comparables à celles observées chez les adultes.

Date de péremption

3 années.

Conditions de stockage

Dans son emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 ºС. Garder hors de la portée des enfants.

Forfait

10 comprimés dosés à 50 mg et 100 mg sous blister; 1 blister dans un emballage en carton.

10 comprimés dosés à 50 mg et 100 mg sous blister; 100 blisters dans une boîte en carton.

1 comprimé dosé à 150 mg sous blister; 2 blisters dans un paquet de carton.

2 comprimés dosés à 150 mg sous blister; 1 blister dans un emballage en carton.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

PJSC "Technologue".

Emplacement du fabricant et son adresse du lieu d'affaires