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DES INSTRUCTIONS

Néopax®

Composé

ingrédient actif : imatinib ;

1 comprimé pelliculé contient 100 mg ou 400 mg d'imatinib (sous forme de mésylate d'imatinib) ;

excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, crosspovidone, dioxyde de silicium colloïdal anhydre, stéarate de magnésium ;

composition de l'enveloppe du film : opadry blanc (contient alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3000, talc), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge ( E 172).

Forme posologique

Comprimés pelliculés.

Propriétés physiques et chimiques de base :

Comprimés à 100 mg : comprimés ronds, légèrement biconvexes, pelliculés brun orangé avec une encoche sur un côté et des bords biseautés ;

Comprimés à 400 mg : comprimés pelliculés oblongs, biconvexes, brun orangé.

Groupe pharmacothérapeutique

Agents antinéoplasiques. Autres agents antinéoplasiques. Inhibiteurs de protéine kinase. Imatinib.

Code ATC L01X E01.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

Mécanisme d'action

L'imatinib est une petite molécule de protéine inhibitrice de la tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, récepteur du facteur des cellules souches (SCF) codé par le proto-oncogène c-Kit, récepteurs du domaine discoïdine (DDR1) et DDR2), le facteur de stimulation des colonies (récepteur CSF-1R) et les récepteurs α et β du facteur de croissance plaquettaire (PDGFR-α et PDGFR-β). L'imatinib peut inhiber l'activité cellulaire médiée par l'activation de ces récepteurs kinases.

Effets pharmacodynamiques

L'imatinib est un inhibiteur de la protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BCR-ABL in vitro, au niveau cellulaire et in vivo. courant Cette substance inhibe sélectivement la prolifération et induit l'apoptose dans les lignées cellulaires BCR-ABL+, ainsi que dans les cellules leucémiques nouvellement affectées chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) avec un chromosome de Philadelphie positif, ainsi que de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).

In vivo, la substance active démontre une activité antitumorale en tant que seul agent dans des modèles animaux utilisant des cellules tumorales BCR-ABL+.

L'imatinib est également un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase pour le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), PDGF-R et le facteur de cellules souches (SCF), c-Kit, et inhibe également l'activité cellulaire médiée par PDGF et SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose dans les cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) exprimant l'activation de la mutation Kit. Une activation substantielle du récepteur PDGF ou de la protéine tyrosine kinase BCR-ABL par fusion avec diverses protéines partenaires ou une production substantielle de PDGF a été impliquée dans la pathogenèse des tumeurs myélodysplasiques/myéloprolifératives (MDS/MPO), du syndrome hypéosinophile/de la leucémie chronique à éosinophiles (HES/ CEL), et bombement du dermatofibrosarcome (DFSF) ). L'imatinib inhibe la transduction du signal et la prolifération cellulaire en raison de la dérégulation de l'activité PDGFR et ABL kinase.

Études cliniques sur la LMC

L'efficacité de l'imatinib est basée sur la réponse hématologique et cytogénétique globale au traitement et sur la survie sans maladie. progression de la maladie. À l'exception de la LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique, il n'existe pas d'études contrôlées démontrant un effet clinique positif en termes d'amélioration des symptômes associés à la maladie ou d'augmentation de la survie.

Trois grands essais internationaux de phase II, ouverts et non contrôlés ont été menés chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positif (Ph+) aux stades suivants de la maladie : tardive, crise blastique, phase accélérée, avec d'autres leucémies Ph+ ou une LMC en phase chronique , en cas d'échec de la thérapie α -interféron (IFN). Un grand essai ouvert, multicentrique, international, randomisé de phase III a été mené chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec Ph+. De plus, les enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38% à 40% des patients étaient âgés de ≥ 60 ans et 10% à 12% des patients étaient âgés de ≥ 70 ans.

Phase chronique, premier diagnostic. Cette étude de phase III menée chez des patients adultes a comparé le traitement par l'imatinib seul à l'association interféron-alpha (IFN) plus cytarabine (Ara-C). Les patients qui avaient une réponse inadéquate (pas de réponse hématologique complète à 6 mois de traitement, augmentation du nombre de globules blancs, pas de réponse cytogénétique complète à 24 mois) ont perdu la réponse au traitement (perte de réponse hématologique ou réponse cytogénétique complète) ou présentant une intolérance sévère au traitement ont été autorisés à passer à d'autres groupes de traitement. Dans le groupe imatinib, les patients ont reçu 400 mg par jour. Dans le groupe interféron, les patients ont été traités en commençant par une dose cible d'interféron 5 millions d'U/m2/jour en sous-cutané en association avec l'Ara-C 20 mg/m2/jour en sous-cutané pendant 10 jours par mois.

Un total de 1106 patients ont été randomisés avec 553 patients dans chaque groupe. Les données de base étaient bien équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 70 ans) et 21,9% des patients avaient ≥ 60 ans. 59% étaient des hommes et 41% étaient des femmes ; 89,9% sont des représentants de la race caucasienne et 4,7% sont des représentants de la race négroïde. Sept ans après le recrutement du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était respectivement de 82 et 8 mois pour les bras imatinib et interféron. La durée moyenne du traitement de deuxième intention par l'imatinib était de 64 mois. Globalement, chez les patients traités par imatinib en première intention, la dose quotidienne moyenne était de 406 ± 76 mg. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de l'étude est la survie sans progression. La progression a été définie comme l'un des événements suivants : progression vers une phase accélérée ou crise blastique, décès, perte de la réponse hématologique complète ou cytogénétique complète. absence de réponse ou augmentation du taux de leucocytes chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse hématologique complète, malgré un traitement adéquat.

La réponse cytogénétique complète, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (score minimal de maladie résiduelle), le temps jusqu'à la phase d'accélération ou la crise blastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires. Les données concernant la réponse au traitement sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1

Effet thérapeutique du traitement à l'étude chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée (données sur 84 mois)

La détermination des indicateurs de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique principale et complète au traitement médicamenteux de première ligne a été réalisée selon la méthode de Kaplan-Meier, où les sujets qui n'ont pas répondu au traitement ont abandonné l'étude après le dernier examen. Sur la base de la méthode, il a été calculé que l'effet total du traitement de première intention par l'imatinib au cours de la période de 12 à 84 mois de traitement devrait s'améliorer pour atteindre les indicateurs suivants : PGR - de 96,4 % à 98,4 %, PChR - de 69,5 % à 87,2% respectivement.

Au cours du suivi de sept ans dans les groupes de traitement par l'imatinib, 93 (16,8 %) cas de progression de la maladie ont été enregistrés : 37 (6,7 %) - le développement d'une crise blastique et la phase d'accélération, 31 - la perte de HCHR, 15 (2,7%) - perte de PHR ou augmentation du nombre de leucocytes et 10 (1,8%) - décès du patient, non lié à la LMC. Dans les groupes de traitement IFN + Ara-C, 165 (29,8%) cas de progression I maladies, dont 130 ont été observées au cours d'un traitement médicamenteux de première intention par IFN + Ara-C.

Le pourcentage estimé de patients qui n'ont pas connu de phase d'accélération ou de crise blastique à 84 mois de traitement était significativement plus élevé dans les groupes imatinib par rapport au groupe IFN (92,5 % contre 85,1 %, p<0,001). Le taux annuel de progression de la phase d'accélération ou crise blastique diminuait proportionnellement à la durée du traitement médicamenteux et était inférieur à 1% à la quatrième et à la cinquième année de traitement. La survie sans progression attendue à 84 mois était de 81,2% dans le groupe imatinib et de 60% dans le groupe contrôle (p<0,001). Le taux annuel de tout type de progression de la LMC a également diminué avec le temps.

La mortalité globale des patients dans les groupes imatinib et IFN + Ara-C était de 71 (12,8%) et 85 (15,4%) personnes, respectivement. Le taux de survie global estimé à 84 mois devrait être de 86,4 % (83, 90) contre 83,3 % (80, 87) dans les bras randomisés imatinib et IFN + Ara-C, respectivement (p = 0,073, test du log-rank). Ce résultat final est fortement influencé par le taux de transition élevé de l'IFN + Ara-C à l'imatinib. Par la suite, l'effet du traitement par l'imatinib sur la survie dans la phase chronique de la LMC nouvellement diagnostiquée a été déterminé par une analyse rétrospective des données d'imatinib susmentionnées avec les données initiales d'une autre étude dans un mode similaire en phase III utilisant l'IFN + Ara-C (n = 325) . À la suite de l'analyse, l'avantage de l'imatinib par rapport à l'IFN + Ara-C en termes de taux de survie globale a été observé (p<0,001) ; dans les 42 mois, 47 (8,5%) patients dans les groupes imatinib et 63 (19,4%) dans les groupes IFN + Ara-C sont décédés.

Le résultat à long terme chez les patients du groupe imatinib était significativement influencé par le niveau de preuve cytogénétique et moléculaire de la réponse au traitement. En tenant compte du pourcentage attendu de 96% (93%) de patients atteints de PCHR (PCHR) à 12 mois qui n'ont pas développé la maladie sous forme de phase accélérée ou de crise blastique à 84 mois, seuls 81% des patients sans PCHR à 12 mois n'avaient pas de progression de la LMC vers un stade avancé à 84 mois (p < 0,001 globalement, p = 0,25 entre PCrR et PCrR). Les patients présentant une réduction d'au moins 3 log de la transcription Bcr-Abl à 12 mois ont 99% de chances de passer d'une rémission à une phase accélérée/crise blastique à 84 mois. Des résultats similaires ont également été obtenus lors de l'analyse par étapes de 18 mois.

Dans cette étude, il a été permis d'augmenter la dose de 400 mg à 600 mg par jour, puis de 600 mg à 800 mg par jour. Après 42 mois de suivi, 11 patients ont montré une diminution (dans les 4 semaines) de la réponse cytogénétique au traitement. Sur les 11 patients, 4 patients ont été dosés jusqu'à 800 mg par jour, 2 avec 4 reprises de réponse cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière a également reçu une réponse moléculaire). Sur les 7 patients chez qui la dose a été augmentée, seulement 1 une réponse cytogénétique complète reconstruite a été observée. Le pourcentage de certains effets indésirables était plus élevé chez les patients avec l'augmentation de la dose de 800 mg par jour par rapport à la population de patients avant l'augmentation des doses (n = 551). Les événements indésirables les plus fréquents étaient les saignements gastro-intestinaux, la conjonctivite et les élévations des transaminases ou de la bilirubine. L'incidence des autres effets indésirables est similaire ou inférieure.

Phase chronique, échec du traitement par interféron. Le traitement médicamenteux de 532 patients adultes a été réalisé avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été divisés en trois catégories principales : aucune réponse hématologique (29 %), aucune réponse cytogénétique (35 %) ou tolérance à l'interféron (36 %). Les patients étaient dans la phase chronique tardive de la LMC et ont reçu la moyenne des 14 mois précédents de traitement par IFN à une dose ≥ 25 x 106 µUI/semaine ; le délai médian depuis le diagnostic était de 32 mois. La principale variable d'efficacité de l'étude était le niveau de réponse cytogénétique au traitement (réponse complète et partielle, 0 à 35 % de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).

Dans cette étude, 65% des patients ont reçu une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète chez 53% (confirmée par 43%) des patients (voir Tableau 2). Une réponse hématologique complète a été obtenue chez 95% des patients.

phase d'accélération. L'essai a impliqué 235 patients adultes en phase d'accélération. Première 77 patients ont Gleevec prix reçu une dose initiale de 400 mg du médicament, en outre, selon le protocole, il était permis d'augmenter la dose. Les 158 derniers patients ont commencé le traitement avec une dose de 600 mg.

La principale variable d'efficacité de l'étude était basée sur le score de réponse hématologique, qui a également été rapporté comme une réponse hématologique complète, l'absence de leucémie (c'est-à-dire pas de blastes dans la moelle osseuse et le sang, mais sans récupération complète des valeurs du sang périphérique comme dans un réponse complète) ou progression vers le stade chronique. LMC. Une réponse hématologique confirmée a été observée chez 71,5% des patients (voir tableau 2). Il est important que 27,7% des patients aient également présenté une réaction cytogénétique majeure. Une réponse complète a été obtenue chez 20,4 % (confirmé 16 %) des patients. Jusqu'à présent, chez les patients traités avec la dose de 600 mg, la survie médiane à la rémission et la survie globale ont été estimées à 22,9 et 42,5 mois, respectivement.

Crise blastique myéloïde. L'essai a porté sur 260 patients atteints de crise blastique myéloïde. Dans le passé, 95 patients (37%) recevaient une chimiothérapie pour le traitement d'une phase accélérée ou d'une crise blastique (patients déjà traités) et 165 patients (63%) n'étaient pas traités. Les 37 premiers patients ont reçu une dose initiale de 400 mg, plus tard, le protocole a été autorisé à augmenter la dose. Les 223 derniers patients ont commencé le traitement avec une dose de 600 mg.

La principale variable d'efficacité était le taux de réponse hématologique, également rapporté comme une réponse hématologique complète, aucun signe de leucémie ou un retour à la phase chronique de la LMC avec des critères de type phase d'accélération. Dans cette étude, 31 % des patients ont obtenu une réponse hématologique (36 % des patients précédemment non traités et 22 % des patients précédemment traités). De plus, le taux de réponse au traitement était plus élevé chez les patients ayant reçu une dose de 600 mg (33%) que chez ceux ayant reçu 400 mg (16%, p = 0,0220). Jusqu'à présent, la survie médiane des patients précédemment non traités et de ceux recevant un traitement médical est estimée à 22,9 et 42,5 mois, respectivement.

Crise blastique lymphoïde. Un nombre limité de ces patients (n = 10) ont été inclus dans l'étude de phase I. La réponse hématologique dans les 2-3 mois a été observée au niveau de 70%.

Tableau 2

Réponse au traitement médicamenteux chez les adultes atteints de LMC

Enfants. Vingt-six enfants âgés de moins de 18 ans atteints de LMC en phase chronique (n = 11), au cours d'une crise blastique ou d'une leucémie aiguë Ph+ (n = 15) ont été inclus dans une étude clinique de phase I avec une posologie augmentée du médicament. Cette population de patients a reçu une thérapie intensive dans le passé : 46% avaient des antécédents de greffe de moelle osseuse (GMO) et 73% avaient une chimiothérapie combinée. Les patients se sont vu prescrire une posologie d'imatinib de 260 mg/m2/jour (n = 5), 340 mg/jour. m2/jour (n = 9), 440 mg/m2/jour (n = 7) et 570 mg/m2/jour (n = 5). Sur le nombre total, seuls 9 patients atteints de LMC au stade chronique et des données cytogénétiques étaient disponibles pour analyse ; 4 (44%) et 3 (33%) patients ont reçu une réaction cytogénétique complète et partielle, respectivement, la valeur de HCGR était de 77%.

Au total, 51 enfants atteints de LMC nouvellement diagnostiquée au stade chronique ont participé à la phase II d'une étude ouverte, multicentrique et non contrôlée. Les patients se sont vu prescrire 340 mg/m2/jour d'imatinib sans interruption en raison de l'absence de toxicité dose-limitante du médicament. Après 8 semaines de traitement chez les enfants atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, une réponse rapide au traitement a été obtenue : PHR - 78%. Un PHR élevé s'est accompagné du développement d'une réponse cytogénétique complète (PChR) chez 65%, ce qui est similaire au résultat obtenu chez les patients adultes. De plus, un hCGR supplémentaire a été observé chez 16 % de ceux qui avaient un HCGR 81 %. Chez la majorité des patients ayant reçu une PCGR entre 3 et 10 mois de traitement, le temps de réponse moyen a été estimé à 5,6 mois (basé sur la méthode de Kaplan-Meier).

Recherche clinique LAL Ph+ (leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Ph positif)

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée. Dans un essai contrôlé (ADE 10) de l'efficacité de l'imatinib par rapport à la chimiothérapie d'induction chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib en monothérapie. En conséquence, un niveau significativement plus élevé de g total réponse hématologique par rapport à la chimiothérapie (96,3 % contre 50 % ; p = 0,0001). Dans les cas où un traitement conservateur par l'imatinib a été administré à des patients qui ont mal répondu ou qui n'ont pas répondu du tout à la chimiothérapie, 9 (81,8 %) des 11 patients ont reçu une réponse hématologique complète. L'effet clinique est associé à une réduction significative de la transcription bcr-abl dans le groupe imatinib par rapport au groupe chimiothérapie après 2 semaines de traitement (p = 0,02). Après induction, tous les patients ont reçu de l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir tableau 3), le niveau de transcription bcr-abl dans les deux groupes après 8 semaines était le même. Comme prévu au début de la conception de l'étude, il n'y avait aucune différence dans la durée de la rémission, la survie avec récupération complète ou la survie globale. De plus, les patients avec une réponse moléculaire complète et des vestiges minimes de la maladie avaient un meilleur résultat du traitement en termes de durée de rémission (p = 0,01) et de survie après récupération complète.

Dans quatre essais cliniques non contrôlés (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), des populations de 211 patients nouvellement diagnostiqués atteints de LAL Ph+ ont produit des résultats similaires à ceux ci-dessus. Le traitement par imatinib en association avec une chimiothérapie d'induction (voir tableau 3) a entraîné un taux de réponse hématologique de 93 % (147 des 158 patients étudiés) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 90 % (19 des 21 patients étudiés). La réaction moléculaire complète a atteint la 48% (49 sur 102 patients étudiés). La survie de récupération complète (CRS) et la survie globale (OS) dans deux études (AJP01 et AUS01) ont dépassé 1 an, ce qui est supérieur aux données de surveillance historiques (CRP p<0,001 ; ER p<0,0001).

Tableau 3

Schéma thérapeutique de la chimiothérapie en association avec l'imatinib

Patients pédiatriques

Dans l'étude I2301, 93 patients (âgés de 1 à 22 ans) atteints de LAL Ph+ ont été inclus dans un essai de phase III en ouvert, multicentrique, séquentiel et non randomisé et ont été traités par imatinib (340 mg/m2/jour) plus chimiothérapie après un traitement d'induction. L'imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une durée accrue et une initiation précoce de l'imatinib d'une cohorte à l'autre ; la cohorte 1, qui a reçu l'intensité la plus faible et la cohorte 5, qui a reçu l'intensité la plus élevée d'imatinib (la plus longue durée en jours avec une dose quotidienne constante d'imatinib pendant les premiers cycles de chimiothérapie). L'utilisation quotidienne continue d'imatinib au début du traitement en association avec la chimiothérapie dans une cohorte de 5 patients (n = 50) a amélioré la survie sans événement (SSE) à 4 ans par rapport aux témoins historiques (n = 120) qui ont reçu la norme chimiothérapie sans imatinib (69,6 % contre 31,6 %, respectivement). La SG estimée à 4 ans dans la cohorte de 5 patients était de 83,6 % contre 44,8 % dans les contrôles précédents. Vingt des 50 (40%) patients de la cohorte 5 ont reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 4

Schéma thérapeutique de chimiothérapie en association avec l'imatinib dans l'étude I2301

G-CSF — facteur de stimulation des colonies de granulocytes, VP-16 — étoposide, MTX — méthotrexate, IV — intraveineux, s/c — sous-cutané, IT — intradermique, PO — oral, IM — intramusculaire, ARA-C — cytarabine, CPM — cyclophosphamide, VCR - vincristine, DEX - dexaméthasone, DAUN - daunorubicine, L-ASP - L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA - 2-mercaptoéthane sulfonate de sodium, niveau III - ou MTX <0,1 µm.

L'étude AIT07 était une étude multicentrique, ouverte, randomisée, de phase II/III qui a inclus 128 patients (âgés de 1 à 18 ans) traités par imatinib plus chimiothérapie. Les données de sécurité de cette étude sont très cohérentes avec le profil de sécurité de l'imatinib chez les patients atteints de LAL Ph+.

Exacerbation/résistance de Ph+ ALL. Lorsque l'imatinib en monothérapie a été utilisé chez des patients présentant une exacerbation ou une résistance au traitement de la LAL Ph+, une réponse au traitement médicamenteux a été enregistrée chez 53 patients sur 411, la principale réaction cytogénétique était chez 23 % et la réaction hématologique était chez 30 % (9 % - Achevée). Remarque : 353 patients sur 411 ont été traités en programmes d'accès élargi qui ne recueillaient pas de données sur la réponse primaire au traitement. Le temps moyen jusqu'à progression de l'ensemble de la population (411 patients) présentant une exacerbation ou une résistance au traitement de la LAL Ph+ était de 2,6 à 3,1 mois, et la survie globale médiane était de 4,9 à 9 mois. Des données similaires ont été obtenues dans une nouvelle analyse avec l'inclusion de patients âgés de 55 ans et plus uniquement.

Recherche clinique MDS/MPS

L'expérience clinique de l'utilisation de l'imatinib dans cette pathologie est limitée et basée sur des indicateurs de réponse hématologique et cytogénétique. Aucune étude clinique n'a démontré un effet clinique significatif du traitement médicamenteux ou une augmentation du taux de survie des patients. L'imatinib a été testé dans le cadre d'un essai clinique de phase II, ouvert et multicentrique (B2225) dans diverses populations de patients atteints de maladies potentiellement mortelles associées aux protéines tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR. L'essai a porté sur 7 patients atteints de SMD/MPS qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour. Trois d'entre eux avaient PGR et un avait PGR. Au cours de l'étude, trois patients sur quatre avec un réarrangement du gène PDGFR détecté ont reçu une réponse hématologique (2 HGH et 1 hGH). L'âge des patients variait de 20 à 72 ans.

Un registre d'études (étude L2401) a été établi pour recueillir des données sur l'innocuité et l'efficacité à long terme chez les patients atteints de myéloprophylaxie. néoplasmes prolifératifs avec réarrangement PDGFR-β et traités par imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu de l'imatinib à une dose quotidienne médiane de 264 mg (intervalle : 100 à 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (intervalle 0,1 à 12,7 ans). En raison de la visibilité de ce registre, les données des évaluations hématologiques, cytogénétiques et moléculaires étaient disponibles pour 22, 9 et 17 des 23 patients inscrits, respectivement. En supposant que les patients avec des données manquantes n'ont pas répondu cliniquement, une ICC est survenue chez 20/23 (87 %) patients, une CCyR chez 9/23 (39,1 %) patients et une RM chez 11/23 (47 %) patients. 0,8 %) de patients, respectivement. Lorsque le taux de réponse est calculé à partir de patients ayant au moins un score valide, les taux de réponse pour l'ICC, la CCyR et la RM étaient de 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) et 11/17 (64,7 %) respectivement.

Plus tard également, des rapports sur 24 patients atteints de SMD/MPS ont été publiés en 13 éditions. 21 patients ont reçu 400 mg d'imatinib par jour, les autres se sont vu prescrire des doses plus faibles. Le réarrangement du gène PDGFR a été trouvé chez 11 patients, 9 d'entre eux ont reçu HGH et 1 HGH. L'âge des patients variait de 2 à 79 ans. Des publications récentes ont mis à jour les informations sur 6 des 11 patients, tous en rémission cytogénétique (32 à 38 mois). Une publication similaire présente des données de suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/MPS et de réarrangement du gène PDGFR (5 patients de l'étude). i B2225). Ces patients ont reçu de l'imatinib pendant une durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). L'observation de 6 d'entre eux dure depuis 4 ans. Chez 11 patients, une PGR rapide a été enregistrée, chez 10 - une normalisation complète des paramètres cytogénétiques et une diminution ou une disparition complète du nombre de transcriptions. Les réponses hématologiques et cytogénétiques se sont produites dans un délai moyen de 49 mois (intervalle de 19 à 60) et 47 mois (intervalle de 16 à 59), respectivement. La survie globale depuis le diagnostic était de 65 mois (25 à 234). L'utilisation de l'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas conduit à des résultats cliniques significatifs.

Il n'y a pas d'études cliniques chez les enfants atteints de SMD/MPS. Des informations sur 5 patients atteints de SMD/MPS associés à un réarrangement du gène PDGFR ont été publiées en 4 éditions. L'âge des patients était de 3 mois à 4 ans, l'imatinib était prescrit à la dose de 50 mg soit de 92,5 mg/m2 à 340 mg/m2 par jour. Tous les patients ont eu une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou clinique.

Études cliniques chez des patients atteints de SHE/CEL

Un essai clinique de phase II, ouvert et multicentrique (étude B2225) a testé l'imatinib chez diverses populations de patients atteints de maladies potentiellement mortelles associées à Abl, Kit ou à la protéine tyrosine kinase du récepteur TGF. Au cours de cette étude, 14 patients atteints de SHE/CEL ont été traités par l'imatinib à une dose de de 100 mg à 1000 mg par jour. De plus, comme indiqué dans 35 rapports de cas publiés et études de séries de cas, 162 patients atteints de SHE/CEL ont reçu de l'imatinib à des doses allant de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients avec une population totale de 176 patients. La kinase hybride FIP1L1-PDGFRα a été détectée chez 61 des 117 patients. Dans 3 autres rapports de cas publiés, quatre autres patients HES se sont révélés positifs pour FIP1L1-PDGFRα. Les 65 patients positifs pour la fusion kinase FIP1L1-PDGFRα ont obtenu une réponse hématologique soutenue en un mois (intervalle de 1+ à 44+ mois, qui ont été censurés au moment de la rédaction du rapport). Comme indiqué dans une publication récente, 21 de ces 65 patients ont également obtenu une rémission moléculaire complète, avec un suivi médian de 28 mois (intervalle de 13 à 67 mois). L'âge de ces patients variait de 25 à 72 ans. De plus, dans d'autres rapports de cas, les chercheurs ont signalé une amélioration des symptômes et un dysfonctionnement d'autres organes. Amélioration observée au niveau du cœur, du système nerveux, de la peau/du tissu sous-cutané, du système respiratoire/du thorax/du médiastin, de l'appareil locomoteur/du tissu conjonctif/vasculaire, du tractus gastro-intestinal.

Aucune étude contrôlée n'a été menée chez des enfants atteints de SHE/CEL. Dans 3 publications sur trois (3) patients avec HES et CEL associés au récepteur TF P, le réarrangement du gène a été enregistré. L'âge de ces patients variait de 2 à 16 ans, l'imatinib a été administré à ces patients à une dose de 300 mg / m2 par jour ou dans la gamme de doses de 200 à 400 mg par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète et/ou une réponse moléculaire complète.

Essais cliniques chez des patients atteints de GIST inopérables et/ou métastatiques

Une étude ouverte, randomisée, non contrôlée, internationale de phase II a été menée chez des patients atteints de GIST malins non résécables ou métastatiques. Cette étude a inclus et randomisé 147 patients pour recevoir le médicament à une dose de 400 mg ou 600 mg 1 fois par jour pendant jusqu'à 36 mois. Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et avaient un diagnostic pathologique de GIST malin Kit-positif non résécable et/ou métastatique. Des analyses immunohistochimiques ont été effectuées en routine avec des anticorps du kit (A-4502, antisérums polyclonaux de lapin, 1:100; DACO Corporation, Carpinteria, CA) dosés par un complexe avidine-biotine-peroxydase après démasquage de l'antigène.

Les preuves initiales d'efficacité étaient basées sur des taux de réponse objectifs. Les tumeurs doivent être mesurables sur au moins un site de la maladie, les caractéristiques de réponse basées sur les conditions du Southwestern Cancer Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans le tableau 5.

Ta éclair 5

Meilleure réponse tumorale dans l'étude STIB2222 (GIST)

Il n'y avait aucune différence dans les taux de réponse entre les deux groupes de traitement. Un nombre important de patients dont la maladie était stable au moment de l'analyse intermédiaire ont obtenu une rémission partielle avec un traitement plus long (le suivi médian était de 31 mois). Le délai médian de réponse était de 13 semaines (IC à 95% 12–23). Le délai médian avant l'échec chez les patients était de 122 semaines (IC à 95% 106-147) contre 84 semaines (IC à 95% 71-109) dans la population générale de l'étude. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte. L'estimation de Kaplan-Meier pour la survie après une période de suivi de 36 mois était de 68%.

Dans deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne d'imatinib a été augmentée à 800 mg chez les patients en progression à des doses quotidiennes plus faibles (400 mg ou 600 mg). Pour un effet clinique global de 26%, la dose quotidienne a été augmentée à 800 mg au total chez 103 patients ; Six patients ont obtenu une rémission partielle et 21 une stabilisation de la maladie après augmentation de la dose. Comme le montrent les données de sécurité disponibles, l'augmentation de la dose à 800 mg par jour chez les patients progressant à des doses plus faibles (400 mg ou 600 mg par jour) n'affecte pas le profil de sécurité de l'imatinib.

Essais cliniques avec des patients GIST en thérapie adjuvante

Dans une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, à long terme et contrôlée par placebo (Z9001) portant sur 773 patients, l'imatinib a été étudié en tant que traitement adjuvant. L'âge de ces patients variait de 18 à 91 ans. L'étude a inclus des patients avec un diagnostic histologique de GIST primaire qui exprimaient la protéine Kit lors d'un dosage immunologique et avaient une taille de tumeur ≥ 3 cm de dimension maximale avec une résection complète du GIST primaire dans les 14 à 70 jours précédant l'inscription. Après résection du patient GIST primaire Ils ont été randomisés dans l'un des deux bras de l'étude : imatinib 400 mg par jour ou placebo pendant un an.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans rechute (RFS), qui est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de rechute ou de décès quelle qu'en soit la cause.

L'imatinib a significativement augmenté la SSM, avec 75 % des patients rapportant une survie sans maladie à 38 mois sous imatinib contre 20 mois sous placebo (IC à 95 % [30 non estimé], [14 non estimé], respectivement) ; (risque relatif, 0,398 [0,259–0,610], p<0,0001). Au cours de l'année, la SSM globale s'est significativement améliorée dans le groupe imatinib (97,7 %) par rapport au placebo (82,3 %) (p < 0,0001). Le risque de rechute a ainsi été réduit d'environ 89% par rapport au placebo (hazard ratio, 0,113 [0,049–0,264]).

Le risque de récidive chez les patients après chirurgie pour retirer le GIST primitif a été évalué par une analyse rétrospective basée sur les facteurs pronostiques suivants : taille tumorale, index mitotique, localisation tumorale. Les données de l'indice mitotique étaient disponibles pour 556 des 713 patients traités. Les résultats de l'analyse des sous-groupes selon la classification des risques des National Institutes of Health des États-Unis et de l'Institut de pathologie des forces armées des États-Unis sont présentés dans le tableau 6. Aucun bénéfice n'a été observé dans les groupes à faible et à très faible risque. Il n'y avait aucun avantage à montrer atèle de survie globale.

Tableau 6

Résumé de l'analyse DFS dans l'étude Z9001 selon la classification des risques des US National Institutes of Health et des US Armed Forces Institute of Pathology

* Période complète de suivi; non déterminé.

La deuxième étude de phase III multicentrique en ouvert (SSG XVIII/AIO) a comparé un traitement par imatinib 400 mg par jour pendant 12 mois à une période de traitement de 36 mois chez des patients après résection chirurgicale de GIST et l'un des paramètres suivants : diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 dans le champ de vision ou diamètre tumoral > 10 cm et tout index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique > 10/50 dans le champ de vision ou tumeurs avec percée dans la cavité abdominale. Un total de 397 patients ont accepté de participer à l'étude et ont été randomisés (199 patients dans le groupe de traitement de 12 mois et 198 patients dans le groupe de traitement de 36 mois), avec un âge moyen de 61 ans (extrêmes, 22 à 84 ans ). La période de suivi médiane était de 54 mois (de la date de randomisation à la date limite des données), avec une période totale entre le premier patient randomisé et la date de clôture des données de 83 mois.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la SSM.

Avec un traitement par imatinib pendant 36 mois, la SSM était significativement plus longue par rapport à 12 mois de traitement par imatinib (avec un risque relatif (RR) global = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (voir tableau 7) .

De plus, 36 mois de traitement par imatinib ont eu une survie globale (SG) significativement plus longue par rapport à 12 mois de traitement par imatinib (RR = 0,45 [0,22 ; 0,89], p < 0,0187) (voir Tableau 1). Tableau 7).

Une longue durée de traitement (> 36 mois) peut retarder l'apparition de rechutes ultérieures, mais l'impact de ce résultat sur la survie globale reste inconnu.

Le nombre total de décès était de 25 dans le groupe de traitement de 12 mois et de 12 dans le groupe de traitement de 36 mois.

Dans une analyse des patients ayant débuté le traitement, c'est-à-dire incluant l'ensemble de la population étudiée, le traitement par imatinib pendant 36 mois a montré de meilleurs résultats que dans le groupe de traitement pendant 12 mois. Dans une analyse de sous-groupe de routine par type de mutation, le RR pour la SSM dans le groupe de traitement à 36 mois pour les patients présentant des mutations de l'exon 11 était de 0,35 [IC à 95 % : 0,22 ; 0,56]. Aucune conclusion n'a pu être tirée concernant d'autres sous-groupes avec des mutations moins fréquentes en raison du petit nombre d'événements observés.

Tableau 7

Traitement par imatinib pendant 12 mois et 36 mois (étude SSGXVIII/AIO)

Aucune étude contrôlée n'a été menée chez des enfants GIST positifs à c-Kit. 7 publications rapportent 17 patients GIST (avec Kit et TFRR avec ou sans mutations). L'âge de ces patients variait de 8 à 18 ans, l'imatinib était administré en tant que traitement adjuvant ou métastatique ou à la dose de 300 à 400 mg par jour. La plupart des enfants traités par GIST manquaient de preuves de mutations c-Kit ou TFRR, ce qui pourrait conduire à des résultats cliniques mitigés.

Études cliniques chez des patients atteints de DFID

Un essai clinique de phase II, ouvert et multicentrique (étude B2225) a été mené chez 12 patients atteints de FSV traités par imatinib 800 mg par jour. L'âge des patients atteints de DFSP variait de 23 à 75 ans ; Les DFSP étaient métastatiques, avec récidive locale après résection primaire, et n'avaient pas subi d'autre résection au moment de l'inclusion dans l'étude. Les preuves initiales d'efficacité étaient basées sur des taux de réponse objectifs. Sur les 12 patients inclus dans l'étude, 9 ont eu une réponse au traitement, un a eu une réponse complète et 8 ont eu une réponse partielle. Trois patients avec une réponse partielle n'ont présenté aucun signe de maladie au fil du temps après le traitement chirurgical. La durée médiane du traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. Cinq rapports de cas publiés ont rapporté 6 patients supplémentaires atteints de DFES traités par imatinib, âgés de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes rapportés dans les publications ont été traités par imatinib à la dose de 400 mg (4 cas) ou 800 mg (1 cas) par jour. Cinq patients ont eu une réponse au traitement, 3 ont eu une réponse complète et 2 ont eu une réponse partielle. La durée médiane du traitement dans les publications variait de 4 semaines à plus de 20 mois. La translocation t(17:22) [(q22:q13)] ou son produit génique était présent chez presque tous les patients qui ont répondu au traitement par l'imatinib.

Aucune étude contrôlée n'a été Gleevec générique menée chez les enfants atteints de FSV. Dans 3 publications chez 5 patients, un réarrangement génique associé au DPSF et au récepteur du TGF a été enregistré. L'âge de ces patients variait de nouveau-nés à 14 ans, et l'imatinib était administré à une dose de 50 mg par jour ou dans la gamme de doses de 400 à 520 mg/m2 par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse partielle et/ou complète au traitement.

Pharmacocinétique.

Pharmacocinétique de l'imatinib

La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée sur une gamme de doses de 25 à 1000 mg. Les profils pharmacocinétiques ont été analysés au jour 1 ainsi qu'au jour 7 ou au jour 28, lorsque les concentrations plasmatiques d'imatinib à l'état d'équilibre ont été atteintes.

Absorption

La biodisponibilité de l'imatinib est en moyenne de 98 %. Le coefficient de variation de l'ASC de l'imatinib dans le plasma a des niveaux différents chez les patients recevant le médicament par voie orale. Lors de l'utilisation du médicament avec un repas riche en graisses, par rapport au jeûne, il y a une légère diminution du degré d'absorption (diminution de la Cmax de l'imatinib de 11 % et allongement du tmax pendant 1,5 heure) avec une légère diminution de l'ASC (7,4%) par rapport au jeûne. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du médicament n'a pas été étudié.

Distribution

Selon des études in vitro, à des concentrations cliniquement significatives, environ 95 % de l'imatinib se lie aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine et l'α-glycoprotéine acide, dans une faible mesure - à la lipoprotéine).

Biotransformation

Le principal métabolite de l'imatinib qui circule dans la circulation sanguine est le dérivé N-déméthylé de la pipérazine, qui a une activité pharmacologique in vitro similaire à celle du médicament inchangé. Les valeurs plasmatiques de l'ASC de ce métabolite n'étaient que de 16 % de l'ASC de l'imatinib. La liaison du métabolite N-déméthylé aux protéines plasmatiques est similaire à celle du médicament inchangé.

L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent ensemble environ 65 % de la radioactivité circulante (AUC(0-48)). Le reste de la radioactivité circulante est représenté par un certain nombre de métabolites mineurs.

Les résultats d'études in vitro ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme P450 humaine qui catalyse la biotransformation de l'imatinib. Parmi un groupe de médicaments co-thérapeutiques potentiels (acétaminophène, acyclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, oxyurée, norfloxacine, pénicilline V), seuls l'érythromycine (IC50 50 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré un effet inhibiteur sur le métabolisme de l'imatinib, ce qui peut avoir une importance clinique.

Il a été démontré in vitro que l'imatinib est un inhibiteur compétitif du marqueur de substrat CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5. La valeur de Ki dans les microsomes hépatiques humains était de 27 ± 7,5 et 7,9 µmol/l, respectivement. La concentration maximale d'imatinib dans le plasma sanguin des patients était de 2 à 4 μmol / l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme CYP2D6 et / ou CYP3A4 / 5 des médicaments dans le sérum sanguin est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile, mais le métabolisme du paclitaxel est inhibé en raison de l'inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Cette valeur de Ki est beaucoup plus élevée que la concentration plasmatique attendue chez les patients recevant de l'imatinib. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse n'est attendue en cas d'utilisation simultanée avec le 5-fluorouracile ou un traitement avec le paclitaxel et l'imatinib.

reproduction

Après administration orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de celui-ci est excrété dans les 7 jours dans les selles (68% de la dose administrée) et dans les urines (13% de la dose). Environ 25% de la dose est excrétée sous forme inchangée (20% dans les fèces et 5% dans l'urine). Le reste du médicament est excrété sous forme de métabolites.

Pharmacocinétique dans le plasma sanguin

La demi-vie d'élimination (t½) après administration orale chez des volontaires sains est d'environ 18 heures, ce qui confirme que l'administration du médicament rata 1 fois par jour est acceptable. Dans la gamme de doses de 25 à 1000 mg, une dépendance linéaire directe de l'ASC sur la dose est observée. Avec l'introduction de doses répétées, la pharmacocinétique de l'imatinib ne change pas, l'accumulation du médicament à dose constante était 1,5 à 2,5 fois supérieure à la valeur initiale.

Pharmacocinétique chez les patients atteints de GIST

Chez les patients atteints de GIST, l'exposition était 1,5 fois plus élevée que chez les patients atteints de LMC à la même dose (400 mg par jour). Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population préliminaire de patients GIST, trois variables (albumine, numération des globules blancs et bilirubine) se sont avérées statistiquement liées à la pharmacocinétique de l'imatinib. La diminution de l'albumine a entraîné une diminution de la clairance (CL/F) ainsi qu'un taux plus élevé de leucocytes, ce qui a entraîné une diminution de la CL/F. Cependant, ces chiffres ne sont pas suffisamment significatifs pour justifier des ajustements de dose. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques peut entraîner une insuffisance hépatique et un métabolisme réduit.

Population pour analyse pharmacocinétique

D'après les données pharmacocinétiques de population, il y avait peu d'effet de l'âge sur le volume de distribution chez les patients atteints de LMC (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans). Ce changement n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Il y a eu un léger effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib : pour les patients ayant un poids corporel de 50 kg, la clairance moyenne est de 8,5 l/h, et pour les patients ayant un poids corporel de Le dégagement moyen de 100 kg passera à 11,8 l / h. Ces modifications ne constituent pas une base suffisante pour ajuster la dose en fonction du poids corporel. La pharmacocinétique de l'imatinib est indépendante du sexe et de l'âge.

Pharmacocinétique chez l'enfant et l'adolescent

Comme chez l'adulte, l'imatinib est rapidement absorbé chez l'enfant après administration orale dans les deux phases des études. La voie d'administration pour les enfants est de 260 et 340 mg/m2/jour, ce qui a la même signification clinique que les doses de 400 mg et 600 mg pour les patients adultes. La comparaison de l'ASC(0-24) au jour 8 et au jour 1 à la dose de 340 mg/m2/jour a révélé un cumul de 1,7 fois après administration répétée.

D'après une analyse pharmacocinétique de population regroupée chez des patients pédiatriques atteints de troubles hématologiques (LMC, LAL Ph+ ou autres troubles hématologiques traités par l'imatinib), la clairance de l'imatinib augmente avec la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la surface corporelle, d'autres variables démographiques telles que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que les effets de l'imatinib chez les enfants traités avec 260 mg/m2 une fois par jour (ne dépassant pas 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m2 une fois par jour (ne dépassant pas 600 mg une fois par jour) étaient similaires. imatinib 400 mg ou 600 mg 1 fois par jour.

Patients dont la fonction organique est altérée

Imatinib et ses métabolites légèrement excrété par les reins. La clairance rénale de l'imatinib étant faible, la réduction de la clairance totale n'est pas significative chez les insuffisants rénaux. L'augmentation est d'environ 1,5 à 2 fois, ce qui correspond à une augmentation de 1,5 fois du taux de glycoprotéine acide α-1 dans le plasma sanguin, auquel l'imatinib est fortement associé. La clairance de l'imatinib non lié aux protéines plasmatiques est susceptible d'être similaire chez les patients insuffisants rénaux et les patients ayant une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale ne représente qu'une voie d'élimination mineure pour l'imatinib.

Bien que les résultats des études pharmacocinétiques aient montré qu'il existe des variations significatives de l'effet, l'effet moyen de l'imatinib n'a pas augmenté chez les patients présentant divers degrés de dysfonctionnement hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.

Caractéristiques cliniques

Les indications

Neopax® est indiqué pour le traitement de :

• les adultes et les enfants atteints d'une leucémie myéloïde chronique (LMC) nouvellement diagnostiquée avec un chromosome Philadelphie positif (Ph+) (BCR-ABL) pour lesquels la greffe de moelle osseuse n'est pas considérée comme la première ligne de traitement ;
• adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec d'un traitement par interféron α ou en phase d'accélération ou de crise blastique ;
• adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LLA Ph+) nouvellement diagnostiquée, avec un chromosome Philadelphie positif, dans le cadre d'un chi myothérapie;
• patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou résistante en monothérapie ;
• les patients adultes atteints de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives (MDS/MPD) associées à un réarrangement des gènes du récepteur du facteur de croissance plaquettaire (PGF) ;
• patients adultes atteints de syndrome hyperéosinophile (SHE) et/ou de leucémie chronique à éosinophiles (CEL) avec réarrangement du gène FIP1L1-PDGFRα.

Aucun effet de Neopax® sur le résultat de la greffe de moelle osseuse n'a été trouvé.

Neopax® est indiqué pour :

• le traitement de patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes inopérables et/ou métastatiques Kit (CD 117) ;
• traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque important de récidive de GIST malins Kit (CD 117)-positif après résection ; les patients qui ont un risque faible ou très faible de rechute ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant ;
• Traitement des patients adultes atteints de bombement de dermatofibrosarcome inopérable (DFSSO) et des patients adultes atteints de VDFSO récurrent et/ou métastatique qui ne se prêtent pas à l'ablation chirurgicale.

L'efficacité du médicament est due au taux global de réponse hématologique et cytogénétique chez les patients atteints de LMC, de leucémie aiguë lymphoblastique (LLA Ph+), de SMD/MPD, de DFSP et au taux de réponse objective chez les patients atteints de tumeurs malignes du stroma de l'appareil digestif tract.

L'efficacité de l'imatinib est basée sur des données hématologiques et cytogénétiques de routine sur les taux de réponse au traitement et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique de routine dans la LAL Ph+, les SMD/MPD et les réponses objectives dans les GIST et les DFSP.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib

Interaction avec des substances qui inhibent l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (avec les inhibiteurs de la protéase tels que l'indinavir, le lopinavir/ritonavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir, le nelfinavir, le bocéprévir ; les antimycosiques azolés, y compris le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, ainsi que certains macrolides tels que l'érythromycine, la clarithromycine et la télithromycine) peuvent entraîner une diminution du métabolisme et une augmentation des concentrations d'imatinib. Une augmentation significative de l'effet de l'imatinib a été observée (augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'imatinib de 26 % et 40 %, respectivement) chez des volontaires sains lorsqu'il était administré en même temps qu'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence s'impose lors de la prescription d'imatinib avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Substances actives pouvant réduire la concentration talkie-walkie imatinib dans le plasma sanguin

Les substances qui sont des inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital, la fosphénytoïne, la primidone ou le millepertuis) peuvent réduire significativement l'effet de l'imatinib, augmentant potentiellement le risque d'échec thérapeutique. La prémédication avec des doses multiples de rifampicine 600 mg suivies d'une dose unique de 400 mg d'imatinib a entraîné une diminution de la Cmax et de l'ASC(0-∞) d'au moins 54 % et 74 % des valeurs correspondantes sans rifampicine. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients atteints de gliomes malins qui ont reçu de l'imatinib tout en prenant des anticonvulsivants inducteurs d'enzymes (FIAC) tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. Par rapport aux patients qui n'ont pas pris de FAAC, la valeur de l'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73 %. L'utilisation concomitante de rifampicine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par l'imatinib

L'imatinib a augmenté la Cmax et l'ASC moyennes de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) de 2 et 3,5 fois, respectivement, indiquant une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la prescription d'imatinib avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, ter fénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L'imatinib peut augmenter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (tels que les triazolobenzodiazépines, les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est-à-dire les statines, etc.).

En raison du risque hémorragique accru connu associé à l'utilisation de l'imatinib (p. ex., hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant doivent recevoir des anticoagulants de faible poids moléculaire ou de l'héparine standard au lieu de dérivés coumariniques tels que la warfarine.

In vitro, l'imatinib inhibe l'activité enzymatique du cytochrome P450 CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4. L'imatinib à la dose de 400 mg 2 fois/jour inhibe le métabolisme du métoprolol médié par le CYP2D6, tandis que la Cmax et l'ASC du métoprolol augmentent d'environ 23% (IC à 90% [1,16–1,30]). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire lorsque l'imatinib est co-administré avec des substrats du CYP2D6, mais la prudence est recommandée en cas d'administration avec des substrats du CYP2D6 à marge thérapeutique étroite, tels que le métoprolol. Pour les patients recevant du métoprolol, une surveillance clinique doit être envisagée.

In vitro, l'imatinib inhibe la O-glucuronidation du paracétamol avec une valeur Ki de 58,5 µmol/L. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après imatinib 400 mg et paracétamol 1000 mg. Effets de l'imatinib et du paracet à haute dose amola n'a pas été étudiée.

Par conséquent, la prudence s'impose lorsque des doses élevées d'imatinib et de paracétamol sont co-administrées.

Chez les patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine, l'exposition plasmatique à la lévothyroxine peut être réduite lors de l'utilisation concomitante d'imatinib, ce qui doit être noté. Cependant, le mécanisme d'interaction médicamenteuse est encore inconnu.

Il existe une expérience clinique avec la co-administration d'imatinib avec une chimiothérapie LAL Gleevec France Ph+ chez des patients, mais les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les agents chimiothérapeutiques ne sont pas très positives. La fréquence des événements indésirables associés à l'imatinib, tels que l'hépatotoxicité, la myélosuppression et autres, peut augmenter. Il a été rapporté que l'utilisation d'imatinib avec la L-asparaginase peut être associée à une hépatotoxicité accrue. Ainsi, l'utilisation d'imatinib en association avec d'autres médicaments nécessite une prudence particulière.

Fonctionnalités des applications

La co-administration d'imatinib avec d'autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses. La prudence s'impose lors de l'utilisation d'imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antimycosiques azolés, certains macrolides (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »), des substrats du CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite (tels que la ciclosporine, le pimozide, le tacrolimus, le sirolimus , ergotamine, diergot amine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques.

La co-administration d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital ou le millepertuis) peut altérer significativement l'effet de l'imatinib, augmentant potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients après une thyroïdectomie qui étaient sous traitement substitutif par la lévothyroxine tout en étant traités par l'imatinib. Chez ces patients, le taux d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) doit être étroitement surveillé.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l'imatinib se produit principalement dans le foie et seulement 13% du médicament est excrété par les reins. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la numération globulaire périphérique et les enzymes hépatiques doivent être étroitement surveillées. Des métastases hépatiques sont possibles chez les patients atteints de GIST, ce qui peut entraîner une altération de la fonction hépatique.

Des lésions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique et une nécrose hépatique, ont été rapportées avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib était utilisé en association avec une chimiothérapie à haute dose, une augmentation de l'incidence des réactions hépatiques graves a été enregistrée. La fonction hépatique doit être soigneusement surveillée doit être envisagée dans les cas où l'imatinib est utilisé en association avec des médicaments chimiothérapeutiques entraînant une altération de la fonction hépatique (voir rubriques "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions" et "Effets indésirables").

Rétention d'eau

Des manifestations sévères de rétention hydrique (pleurésie, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportées chez environ 2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et traités par imatinib. Par conséquent, il est fortement recommandé de surveiller régulièrement le poids corporel du patient. Les raisons de la prise de poids rapide et inattendue doivent être soigneusement étudiées, si nécessaire, des mesures de soutien et thérapeutiques appropriées doivent être prises. Au cours des essais cliniques, une augmentation du nombre de ces événements a été enregistrée chez les patients âgés et les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. Par conséquent, la prudence s'impose lors de l'utilisation de l'imatinib chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

Patients souffrant de maladies cardiaques

Une surveillance attentive des patients présentant une maladie cardiaque, des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale doit être assurée. Les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque ou rénale doivent être évalués et traités.

Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophile (SHE) avec infiltration de cellules HES dans le myocarde sous une forme latente, des cas isolés de choc cardiogénique ont été enregistrés au début du traitement par l'imatinib. dysfonction ventriculaire gauche associée à une dégranulation des cellules HES. Cette affection serait réversible avec des stéroïdes systémiques, des mesures d'assistance circulatoire et l'arrêt temporaire de l'imatinib. Les effets indésirables cardiaques signalés avec le traitement par l'imatinib sont peu fréquents et le rapport bénéfice/risque d'un tel traitement doit être soigneusement évalué avant d'initier le traitement dans la population SHE/CEL.

Les maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives avec des réarrangements du gène PDGFR et une mastocytose systémique peuvent être associées à des niveaux élevés d'éosinophiles. Par conséquent, avant de prescrire l'imatinib, une consultation avec un cardiologue, une échocardiographie et une troponine sérique doivent être effectuées chez les patients atteints de SHE/CEL et chez les patients atteints de SMD/MPD ou SM, qui sont associés à des taux élevés d'éosinophiles. Pour tout symptôme suspect, il faut envisager la surveillance par un cardiologue et l'utilisation prophylactique de stéroïdes systémiques (1 à 2 mg/kg) pendant une à deux semaines lors de l'initiation du traitement par l'imatinib.

Saignement gastro-intestinal

Dans une étude portant sur des patients atteints de GIST inopérables et/ou métastatiques, des hémorragies ont été signalées à la fois dans le tractus gastro-intestinal et à l'intérieur de la tumeur. Sur la base des données disponibles, aucun facteur (tel que, par exemple, la taille et l'emplacement de la tumeur, les troubles de la coagulation) n'a été trouvé comme augmentant le risque de tout type de saignement chez les patients atteints de GIST. Depuis Étant donné qu'une vascularisation accrue et une tendance accrue aux saignements sont des éléments de l'apparition et de l'évolution clinique des GIST, des méthodes et des procédures standard doivent être appliquées pour surveiller et traiter les saignements chez tous les patients.

De plus, des cas d'ectasie vasculaire de l'estomac ont été signalés comme cause rare d'hémorragie gastro-intestinale au cours de la surveillance post-commercialisation chez des patients atteints de LMC, de LLA et d'autres maladies. Si nécessaire, l'arrêt de l'imatinib peut être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale (TLS)

En raison du potentiel de TLS, la correction de la déshydratation cliniquement significative et le traitement des taux élevés d'acide urique sont recommandés avant l'administration d'imatinib.

Réactivation de l'hépatite B

La réactivation de l'hépatite B chez les patients porteurs chroniques de ce virus s'est produite après que ces patients aient reçu des inhibiteurs de la thyrokinase BCR-ABL.

Dans certains cas, cela a provoqué une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante nécessitant une transplantation hépatique ou la mort. Les patients doivent subir un dépistage de l'infection par le VHB avant de commencer le traitement.

Les patients présentant une réaction sérologique positive à l'hépatite B (y compris les patients atteints de la maladie en phase active) et les patients dont l'infection par le VHB a été déterminée doivent être orientés vers un spécialiste des maladies infectieuses et l'hépatol avant de commencer le traitement. Les patients ayant de l'expérience dans le traitement de l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B nécessitant un traitement par l'imatinib doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'infection active par l'hépatite B pendant le traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement.

Phototoxicité

L'exposition à la lumière directe du soleil doit être évitée ou minimisée en raison du risque de phototoxicité associé à l'imatinib. Les patients doivent apprendre à porter des vêtements de protection et à utiliser un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS) élevé.

Microangiopathie thrombotique

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), y compris des rapports de cas individuels sur Neopax (voir rubrique "Effets indésirables"). Si des résultats de laboratoire ou cliniques associés à la MAT surviennent chez un patient recevant Neopax, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT, y compris l'activité ADAMTS13 et la détection des anticorps ADAMTS13, doit être effectuée. Si l'anticorps anti-ADAMTS13 est élevé en association avec une faible activité ADAMTS13, le traitement par Neopax ne doit pas être poursuivi.

Recherche en laboratoire

La FSC doit être effectuée régulièrement pendant le traitement par l'imatinib. Le traitement par imatinib chez les patients atteints de LMC est associé au développement d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie. Cependant, l'apparition de ces cytopénies est probablement liée au stade de la maladie auquel survient le traitement, et elles étaient plus fréquentes chez les patients atteints de LMC en phase aiguë et ou crise blastique par rapport aux patients atteints de LMC en phase chronique. Le traitement par imatinib peut être interrompu ou la dose peut être réduite.

Chez les patients recevant de l'imatinib, la fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être surveillée régulièrement.

Les taux plasmatiques d'imatinib sont principalement plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Cela est probablement dû à des taux plasmatiques élevés chez ces patients d'α-1-glycoprotéine acide (AGP), une protéine qui se lie à l'imatinib. Le traitement des patients présentant une insuffisance rénale doit commencer par la dose initiale minimale. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère nécessitent un traitement attentif. En cas d'intolérance au médicament, la dose peut être réduite.

L'utilisation à long terme d'imatinib peut être associée à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit être vérifiée avant le début du traitement par l'imatinib et surveillée pendant le traitement, avec une attention particulière pour les patients qui présentent des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. Si un dysfonctionnement rénal est observé, le traitement doit être administré conformément aux instructions standard.

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez des enfants traités par imatinib. Une étude observationnelle dans la population pédiatrique de LMC a révélé une réduction statistiquement significative (mais de signification clinique incertaine) de la norme moyenne o Écarts de taille après 12 et 24 mois de traitement dans deux petits sous-groupes indépendamment du statut pubertaire et du sexe. Une surveillance attentive de la croissance des enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique "Effets indésirables").

Neopax® contient du lactose dans sa composition. Les patients atteints de maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement

Femmes en âge de procréer

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Neopax®.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Des rapports post-commercialisation ont fait état d'avortements spontanés et d'anomalies congénitales chez des nourrissons chez des femmes prenant de l'imatinib. Cependant, des études animales ont montré que la toxicité pour la reproduction et le risque potentiel pour le fœtus sont inconnus. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Les informations sur la concentration d'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Études menées auprès de deux femmes qui allaitaient Il a été suggéré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel. Le rapport des niveaux dans le lait maternel et le plasma sanguin, qui a été étudié chez un patient, était de 0,5 pour l'imatinib et de 0,9 pour le métabolite, ce qui suggère la présence d'une quantité significative du métabolite dans le lait maternel. Compte tenu de l'association des concentrations d'imatinib et de métabolite et de l'apport quotidien maximal en lait chez les nourrissons, l'effet global attendu était faible (~10 % de la dose thérapeutique). Cependant, en raison des effets inconnus de l'exposition à de faibles doses d'imatinib sur les nourrissons, les femmes prenant de l'imatinib ne doivent pas allaiter.

La fertilité

Dans les études précliniques, il n'y avait aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles. Aucune étude n'a été menée chez des patients traités par l'imatinib et son effet sur la fertilité et la gamétogenèse. Les patients qui s'inquiètent pour leur fertilité pendant leur traitement par l'imatinib doivent consulter leur médecin.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par l'imatinib, ils peuvent ressentir des effets indésirables tels que vertiges, vision floue ou somnolence. Par conséquent, vous devez être prudent lorsque vous conduisez des véhicules ou travaillez avec d'autres mécanismes.

Dosage et administration

Le traitement doit être effectué par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d'hémopathies malignes. tumeurs malignes et sarcomes malins, selon les indications.

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations posologiques ci-dessous), des comprimés de 400 mg (non divisés) sont disponibles.

Pour les doses autres que 400 et 800 mg (voir les recommandations posologiques ci-dessous), des comprimés fractionnés de 100 mg sont disponibles.

La dose prescrite doit être prise par voie orale avec des repas avec beaucoup d'eau pour prévenir les troubles gastro-intestinaux. Les doses de 400 et 600 mg doivent être prises une fois par jour, tandis que la dose de 800 mg doit être divisée en deux doses par jour de 400 mg le matin et le soir.

Pour les patients incapables d'avaler des comprimés pelliculés, ces comprimés peuvent être dissous dans un verre d'eau ou de jus de pomme. Dissoudre le nombre requis de comprimés dans le volume approprié de la boisson (environ 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg). La suspension doit être prise immédiatement après dissolution complète du comprimé (comprimés).

Posologie pour les patients adultes atteints de LMC

La dose recommandée de Neopax est de 400 mg/jour pour les patients adultes atteints de LMC en phase chronique. La phase chronique de la LMC est définie en présence des critères suivants : <15% de blastes dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang périphérique <20%, plaquettes >100*109/L.

Pour les patients adultes en phase d'accélération, la dose recommandée de Neopax® est de 600 mg par jour.

La phase d'accélération est définie par la présence de l'un de ces blastes : blastes ≥ 15 % mais < 30 % dans le sang ou et moelle osseuse, blastes et promyélocytes ≥30 % dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes <30 %), basophiles dans le sang périphérique ≥20 %, plaquettes 100 * 109/l, non associés au traitement.

La dose recommandée de Neopax® pour la crise blastique est de 600 mg par jour. Une crise blastique est définie comme ≥30 % de blastes dans le sang ou la moelle osseuse ou une maladie extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.

durée du traitement. Au cours des études cliniques, le traitement par Neopax® s'est poursuivi jusqu'à ce que des signes de progression de la maladie soient observés. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.

La question de l'augmentation de la dose de 400 mg à 600 mg ou 800 mg pour les patients en phase chronique de la maladie et de 600 mg à un maximum de 800 mg (prescrit à 400 mg 2 fois par jour) pour les patients en phase d'accélération ou en phase de crise blastique peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie et thrombocytopénie sévères non associées à une leucémie, dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à tout moment) ; incapacité à obtenir un effet satisfaisant de la part du système sanguin après au moins 3 mois de traitement ; perte de la réponse cytogénétique précédemment obtenue après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique ou cytogénétique précédemment obtenue.

Les patients doivent être étroitement surveillés après élévation à PS, puisque l'incidence des effets secondaires augmente avec des doses plus élevées.

Posologie pour la LMC chez les enfants

Lors de l'administration aux enfants ou aux adolescents, la surface corporelle (mg/m2) doit être prise en compte. Une dose de 340 mg/m2 par jour est recommandée chez les enfants ou adolescents atteints de LMC en phase chronique et en phase d'accélération (dépasser une dose totale de 800 mg). Le médicament peut être pris une fois par jour ou la dose quotidienne peut être divisée en deux doses - le matin et le soir. Les doses recommandées sont basées sur l'expérience du traitement d'un petit nombre de patients pédiatriques. Il n'y a pas d'expérience dans le traitement des enfants de moins de 2 ans.

Une augmentation de la dose de 340 mg/m2 à 570 mg/m2 par jour (sans dépasser une dose totale de 800 mg) est possible chez l'enfant ou l'adolescent en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie et thrombocytopénie sévères, autres que celles associée à la leucémie, dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à tout moment) incapacité à obtenir un effet satisfaisant de la part du système sanguin après au moins 3 mois de traitement ; perte de la réponse cytogénétique précédemment obtenue après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique ou cytogénétique précédemment obtenue.

Les patients doivent être étroitement surveillés après l'augmentation de la dose, car l'incidence des effets secondaires augmente avec des doses plus élevées.

Posologie pour la LAL Ph-positive (Ph+) chez l'adulte

La dose recommandée du médicament Neopaks & reg ; pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ est de 600 mg par jour.

Les hématologues dans le traitement de cette maladie doivent surveiller le traitement à toutes les étapes des soins.

Compte tenu des données disponibles, l'imatinib s'est avéré efficace et sûr lorsqu'il est administré à raison de 600 mg par jour en association avec une chimiothérapie d'induction, de mise en commun et de rétention chez des patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée. La durée du traitement par Neopax® peut varier selon le programme de traitement choisi, mais en général, une utilisation plus longue de l'imatinib a montré de meilleurs résultats de traitement.

Pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou résistante, 600 mg par jour en monothérapie sont sûrs, efficaces et peuvent être utilisés tant qu'il y a des signes de progression de la maladie.

Posologie pour la LAL Ph-positive (Ph+) chez les enfants

La posologie pour les enfants doit dépendre de la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée pour les enfants atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif dans les leucocytes (LLA Ph+) est de 340 mg/m2 (ne pas dépasser une dose quotidienne maximale de 600 mg).

Dosage pour MDS/BCH

La dose recommandée de Neopax® pour les patients adultes atteints de SMD/MPD est de 400 mg par jour.

Dans la seule étude clinique à ce jour, le traitement par imatinib a été poursuivi tant que des signes de progression de la maladie étaient observés. Au moment de l'analyse avec la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours - 60 mois).

Dosage en HPS et/ou CEL

La dose recommandée de Neopax® pour les patients atteints de SHE/CEL est de 100 mg par jour.

L'augmentation de la dose de 100 mg à 400 mg par jour est possible en l'absence d'effets indésirables ou d'efficacité thérapeutique insuffisante.

Le traitement doit être poursuivi tant que l'efficacité du médicament est observée.

Posologie pour les patients atteints de GIST malins non résécables et/ou métastatiques positifs au Kit (CD117) pour le traitement adjuvant des patients adultes qui présentent un risque élevé de récidive des GIST malins positifs au Kit (CD117) après résection

La dose recommandée de Neopax® pour les patients atteints de GIST malignes inopérables et/ou métastatiques est de 400 mg par jour.

Il existe des données limitées sur l'augmentation de la dose de 400 mg à 600 ou 800 mg par jour pour les patients présentant une progression à des doses plus faibles.

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints de GIST, le traitement par imatinib a été poursuivi tant que la progression de la maladie était observée. Au moment de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours-13 mois). L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse n'a pas été étudié.

La dose recommandée de Neopax® en traitement adjuvant chez les patients adultes avec La section GIST est de 400 mg par jour. La durée optimale du traitement n'a pas encore été déterminée. La durée de traitement au cours de l'essai clinique pour ces indications a été de 36 mois.

Dosage pour le dermatofibrosarcome saillant inopérable (IDFSO)

La dose recommandée de Neopax® pour les patients atteints de VDFSO est de 800 mg par jour.

Ajustement posologique en cas d'effets indésirables

Effets indésirables non hématologiques

Si des effets indésirables graves non hématologiques surviennent lors de la prise de Neopax®, le traitement doit être reporté jusqu'à ce que l'état s'améliore. Par la suite, le traitement peut être poursuivi au besoin en fonction de la gravité de l'état antérieur.

Si une augmentation de la bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) établie ou des transmetteurs hépatiques supérieurs à 5 fois la LSN se produit, le traitement par l'imatinib doit être retardé jusqu'à ce que la bilirubine revienne à 1,5 fois moins que la LSN. nombre de transmetteurs hépatiques en quantité 2,5 fois inférieure à la LSN. Le traitement par imatinib peut être poursuivi si la dose quotidienne est réduite. Pour les adultes, la dose doit être réduite de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 à 600 mg par jour et pour les enfants ou les adolescents de 340 à 260 mg/m2 par jour.

Effets indésirables hématologiques

Avec le développement d'une neutropénie sévère ou d'une thrombocytopénie, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter le traitement, selon les indications. répertoriés dans le tableau 8.

Tableau 8

Ajustement posologique en cas de neutropénie et de thrombocytopénie

Groupes particuliers de patients

Application en pédiatrie. Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation de Neopax® chez les enfants atteints de LMC de moins de 2 ans, ainsi que chez les enfants atteints de LAL Ph+ de moins de 1 an.

L'expérience chez les enfants atteints de MDS/MPD, VDFSO, GIST et HES/CEL est très limitée.

Sécurité et efficacité de l'imatinib chez les enfants atteints de SMD/MPD, DFSP, GISP et HES/CEL (moins de 18 ans) non b ont été vérifiées dans des essais cliniques. Des données publiées sont disponibles, mais des recommandations posologiques ne peuvent pas être élaborées.

Insuffisance hépatique. L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère doivent prendre la dose minimale recommandée de 400 mg par jour. En cas de mauvaise tolérance, la dose peut être réduite.

Tableau 9

Classification du dysfonctionnement hépatique

VMN est la limite supérieure de la normale.

AST - aspartate aminotransférase.

Insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou sous dialyse, la dose initiale doit être la dose minimale recommandée de 400 mg par jour. Cependant, il est recommandé d'effectuer des mesures thérapeutiques chez ces patients avec soin. En cas d'intolérance au médicament, la dose peut être réduite. Si le médicament est bien toléré, en cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée.

Patients âgés. La pharmacocinétique de l'imatinib chez les personnes âgées n'a pas été spécifiquement étudiée. Parmi les patients adultes participant aux essais cliniques, qui incluaient plus de 20% de patients âgés de plus de 65 ans, aucune différence significative liée à l'âge dans la pharmacocinétique n'a été observée. Il n'y a pas de recommandations posologiques spécifiques pour les patients âgés.

Enfants

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation de Neopax® chez les enfants atteints de LMC de moins de 2 ans, ainsi que chez les enfants atteints de LAL Ph+ de moins de 1 an.

L'expérience chez les enfants atteints de MDS/MPD, VDFSO, GISP et HES/CEL est très limitée.

La sécurité et l'efficacité de l'imatinib chez les enfants atteints de SMD/MPD, DFSP, GIST et HES/CEL (moins de 18 ans) n'ont pas été testées dans des essais cliniques. Des données publiées sont disponibles, mais des recommandations posologiques ne peuvent pas être élaborées.

Surdosage

L'expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des cas isolés de surdosage d'imatinib ont été rapportés spontanément ou ont été publiés. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. En général, les conséquences de tels cas ont été signalées comme une "amélioration" ou une "récupération".

adultes

1800-3200 mg (3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la bilirubine, douleurs gastro-intestinales.

6400 mg (unique) : un cas où le patient a eu des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fièvre, un gonflement du visage, une diminution du nombre de neutrophiles, des taux élevés de transaminases.

De 8 à 10 g (une fois) : Des vomissements et des douleurs le long du tractus gastro-intestinal ont été rapportés.

Enfants

Un garçon de 3 ans a présenté des vomissements, de la diarrhée et de l'anorexie après une dose unique de 400 mg, et un autre garçon de 3 ans après une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du nombre de leucocytes et de la diarrhée.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement de soutien approprié doit être mis en place.

Effets indésirables

Les effets indésirables, qui ont été signalés plus souvent que dans des cas isolés, sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies sur une échelle : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rarement fréquent (≥1/10000 < 1/1000), très rare (<1/10000), fréquence inconnue (ne peut être J'estime selon les données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tableau 10

Effets indésirables dans les études cliniques

*Ces types de réactions ont été rapportés principalement au cours de l'expérience post-commercialisation avec l'imatinib. Ceux-ci comprennent des rapports de cas spontanés, ainsi que des événements indésirables graves qui ont été observés dans des études à long terme, des programmes d'accès étendu, des études de pharmacologie clinique et des études d'essai d'utilisation hors AMM. Étant donné que ces réactions ont été observées dans des populations de taille incertaine, il n'est pas toujours possible de déterminer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'utilisation de l'imatinib.

1 Messages de pneumonie surviennent plus fréquemment chez les patients atteints de LMC transformable et chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales.

2 Les céphalées ont été le plus souvent signalées chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales.

3 Sur une base patient-année, la dysfonction cardiaque, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, était plus fréquente chez les patients atteints de LMC transformable que chez les patients atteints de LMC chronique.

4 La sensation de bouffées vasomotrices a été le plus souvent observée chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales et de saignements (hématomes, hémorragies) - chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales et de LMC transformable (CML-AR et CML VS).

5 Des épanchements pleuraux ont été rapportés plus fréquemment chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales et les patients atteints de LMC transformable (CML-AR et CML-VS) que chez les patients atteints de LMC chronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les saignements gastro-intestinaux étaient fréquents chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales.

8 Certains cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été signalés.

9 Des douleurs musculo-squelettiques pendant ou après le traitement par l'imatinib ont été observées dans les études post-commercialisation.

10 La douleur musculo-squelettique et les réactions associées ont été plus fréquemment observées chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales.

11 Des cas mortels ont été signalés chez des patients atteints d'une maladie avancée, d'infections graves, de neutropénie grave et d'autres maladies graves. troubles comorbides connus.

Modifications des paramètres de laboratoire

Hématologie

Dans la LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombocytopénies, ont été signalées de manière constante dans toutes les études, suggérant une incidence plus élevée à des doses élevées ≥ 750 mg (études de phase I). Cependant, l'apparition d'une cytopénie dépend aussi clairement du stade de la maladie, la fréquence des neutropénies de grade 3 et 4 (nombre absolu de neutrophiles <1,0 x 109/l) et de thrombocytopénie (nombre de plaquettes <50 x 109/l) est d'environ 4 -6 fois plus élevée en phase de crise blastique et en phase d'accélération (59-64 % et 44-63 % pour la neutropénie et la thrombocytopénie, respectivement) par rapport aux patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique (16,7 % - neutropénie et 8,9 % de thrombocytopénie ). Dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, une neutropénie de grade 4 (nombre absolu de neutrophiles <0,5 x 109/L) et une thrombocytopénie (nombre de plaquettes <10 x 109/L) ont été observées chez 3,6 % et <1 % des patients, respectivement. La durée moyenne des épisodes de neutropénie et de thrombocytopénie varie généralement de 2 à 3 semaines et de 3 à 4 semaines, respectivement. Ces réactions peuvent généralement être contrôlées par une réduction de la dose ou l'arrêt temporaire du traitement par l'imatinib, mais ce n'est que dans de rares cas qu'il peut être nécessaire d'arrêter définitivement le traitement. Chez les enfants atteints de LMC, les cytopénies de grade 3 ou 4 étaient des manifestations courantes de toxicité, notamment tropénie, thrombocytopénie et anémie. Ils sont principalement observés au cours des premiers mois de traitement.

Dans une étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 et 4 a été rapportée chez 5,4 % et 0,7 % des patients, respectivement, pouvant être associée à un saignement gastro-intestinal ou tumoral lui-même, du moins chez certains de ces patients. Une neutropénie de grade 3 et 4 a été rapportée chez 7,5% et 2,7% des patients, respectivement, et une thrombocytopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun des patients n'avait de thrombocytopénie de grade 4. La diminution du nombre de leucocytes et de neutrophiles s'est produite principalement au cours des six premières semaines de traitement avec des valeurs relativement stables par la suite.

Biochimie

Une augmentation significative du taux de transaminases (<5 %) ou de bilirubine (<1 %) a été observée chez les patients atteints de LMC et a généralement été corrigée par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée moyenne de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été définitivement arrêté en raison de paramètres de laboratoire hépatiques anormaux chez moins de 1 % des patients atteints de LMC. Les patients atteints de GIST (étude B2222) ont présenté des élévations des niveaux 3 et 4 d'ALT (alanine aminotransférase) (6,8 %) et d'AST (aspartate aminotransférase) 3 et 4 (4,8 %). Une augmentation du taux de bilirubine a été observée dans moins de 3% des cas.

Cas de g cytolytiques et cholestatiques une hépatite, ainsi qu'une insuffisance hépatique, parfois mortelle, y compris chez un patient ayant utilisé de fortes doses de paracétamol.

Description des effets indésirables individuels

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été enregistrée chez des patients après la prise d'un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) BCR-ABL. Dans certains cas, cela a provoqué une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante, nécessitant une transplantation hépatique ou la mort.

Signalement des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'enregistrement du médicament. Cela permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les informations sur tout effet indésirable suspecté doivent être soumises conformément aux exigences légales.

Chez les patients présentant des stades avancés de néoplasmes malins, de nombreuses conditions pathologiques concomitantes sont possibles, ce qui rend difficile l'établissement d'une relation causale des effets indésirables en raison de la variété des symptômes associés à la maladie sous-jacente, de sa progression et de l'administration parallèle de nombreux médicaments. .

Dans les études cliniques sur la LMC, l'arrêt du médicament en raison d'effets indésirables liés au médicament a été observé chez 2,4 % des patients avec un premier diagnostic, chez 4 % des patients avec une phase chronique tardive avec non-réponse. efficacité du traitement par interféron, chez 4% des patients en phase d'accélération après un traitement par interféron inefficace et chez 5% des patients en crise blastique après un traitement par interféron inefficace. Dans le cas des GIST, le médicament à l'étude a été interrompu en raison d'effets indésirables liés au médicament chez 4 % des patients.

Les effets indésirables étaient similaires pour presque toutes les indications sauf pour deux. Chez les patients atteints de LMC, une fréquence plus élevée de myélosuppression a été observée par rapport aux patients atteints de GIST, ce qui est probablement associé à la maladie sous-jacente. Dans une étude menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté une hémorragie gastro-intestinale aux 3/4 sur une échelle de critères de toxicité (3 patients), une hémorragie intratumorale (3 patients) ou les deux (1 patient) . La localisation gastro-intestinale des tumeurs pourrait être une source de saignement gastro-intestinal. Les saignements gastro-intestinaux et tumoraux peuvent être mortels et parfois mortels. Les effets indésirables liés au médicament les plus courants (≥ 10%) dans les deux cas étaient des nausées légères, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales, de la fatigue, des myalgies, des crampes musculaires et des éruptions cutanées. L'œdème superficiel a été fréquemment signalé dans toutes les études et a été principalement décrit comme un œdème périorbitaire ou des membres inférieurs. Cependant, ces oedèmes étaient rarement sévères et corrigés avec des diurétiques, d'autres agents de soutien, ou en réduisant à zy imatinib.

Lorsque l'imatinib était associé à de fortes doses de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire a été observée sous la forme d'une augmentation des transaminases et d'une hyperbilirubinémie. Compte tenu des données de sécurité limitées, les effets indésirables rapportés chez les enfants jusqu'à présent sont comparables au profil de sécurité chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le profil de sécurité pour les enfants atteints de LAL Ph+ est très limité, mais aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié.

Divers effets indésirables tels que la pleurésie, l'ascite, l'œdème pulmonaire et la prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel peuvent généralement être définis comme une rétention hydrique. Ces réactions peuvent généralement être contrôlées par des diurétiques et l'arrêt temporaire de l'imatinib et d'autres mesures de soutien appropriées. Cependant, certaines de ces réactions peuvent être graves ou potentiellement mortelles, certains des patients ayant une crise blastique et des antécédents cliniques complexes d'épanchement pleural, d'insuffisance cardiaque congestive et d'insuffisance rénale sont décédés. Dans les essais cliniques pédiatriques, aucune conclusion distincte concernant la sécurité n'a été tirée.

Date de péremption

3 années.

Conditions de stockage

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Garder hors de la portée des enfants.

Forfait

Pour un dosage de 100 mg :

10 comprimés sous blister ; 1, 6 ou 12 blisters dans une boîte en carton.

Pour un dosage de 400 mg :

10 comprimés sous blister, 1, 3 ou 6 blisters dans une boîte en carton.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

Krka, d.d., Novo mesto, Slovénie.

Emplacement du fabricant et adresse du lieu d'affaires

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie.

Fabricant

KRKA-PHARMA d.o.o., Croatie.

Emplacement du fabricant et adresse du lieu d'affaires

V. Holevtsa 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatie.