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Bravadin®

Composé

principe actif : ivabradine ;

1 comprimé enrobé contient 5 mg d'ivabradine, équivalent à 5,39 mg de chlorhydrate d'ivabradine, ou 7,5 mg d'ivabradine, équivalent à 8,085 mg de chlorhydrate d'ivabradine ;

excipients : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, maltodextrine, dioxyde de silicium colloïdal anhydre, hypromellose ;

enveloppe du film : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), talc, propylène glycol, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).

Médicinal la forme

Comprimés pelliculés.

Propriétés physiques et chimiques de base :

5 mg : comprimés pelliculés rose-orange pâle, rectangulaires, légèrement biconvexes, sécables sur une face ;

7,5 mg : comprimés pelliculés rose-orange pâle, ronds, légèrement biconvexes, à bord biseauté.

Groupe pharmacothérapeutique

agents cardiologiques. Autres agents cardiologiques.

Code ATC С01ЕB17.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

Mécanisme d'action

L'ivabradine est une substance qui réduit la fréquence cardiaque (FC), agissant sur le stimulateur cardiaque par inhibition sélective et spécifique du flux If, contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal, régulant la fréquence cardiaque. L'ivabradine agit exclusivement sur le nœud sinusal et n'affecte pas la conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, la contractilité myocardique et la repolarisation ventriculaire.

L'ivabradine peut également interagir avec le courant Ih rétinien, dont la structure est similaire à celle du courant If du nœud sinusal. Cela sous-tend le développement d'une altération temporaire de la perception de la lumière due à une diminution de la réponse de la rétine aux stimuli lumineux. Lorsque des conditions de déclenchement apparaissent (changement soudain d'éclairement), la suppression partielle du flux Ih par l'ivabradine peut n'entraîne pas de phénomènes visuels inattendus chez les patients. Les phénomènes visuels (phosphènes) se manifestent par une augmentation temporaire de la luminosité dans une zone limitée du champ de vision (voir rubrique "Effets indésirables").

Effets pharmacodynamiques

La principale propriété pharmacodynamique de l'ivabradine est une diminution sélective dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L'analyse de la diminution de la fréquence cardiaque lors de l'utilisation d'ivabradine à des doses < 20 mg 2 fois par jour a montré une tendance à un effet plateau, ce qui réduit le risque de bradycardie sévère < 40 battements/min (voir rubrique "Effets indésirables").

Lors de l'utilisation d'ivabradine aux doses thérapeutiques recommandées (5-7,5 mg 2 fois par jour), la fréquence cardiaque diminue d'environ 10 battements/min au repos et pendant l'effort. Cela réduit le travail du cœur et la consommation d'oxygène du myocarde. L'ivabradine n'affecte pas la conduction intracardiaque, la contractilité myocardique (pas d'effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

  • dans les études électrophysiologiques cliniques, l'ivabradine n'a pas affecté la conduction auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire ni l'intervalle QT corrigé ;
  • chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche (la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est de 30 à 45%), l'ivabradine n'a montré aucun effet négatif sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche.

Efficacité et sécurité cliniques

La recherche a prouvé sur l'efficacité anti-angineuse et anti-ischémique de l'ivabradine.

Ces propriétés de l'ivabradine ont été confirmées chez les patients de plus de 65 ans. L'efficacité de l'ivabradine aux doses de 5 et 7,5 mg deux fois par jour a été constante dans toutes les études en termes d'épreuves d'effort (durée totale de l'effort, délai d'apparition d'un angor limitant, délai d'apparition d'une crise d'angor, délai d'apparition d'un sous-décalage du segment ST par 1 mm) et s'est accompagnée d'une diminution du nombre de crises d'angor d'environ 70%. Le schéma posologique de l'ivabradine 2 fois par jour a fourni un effet efficace stable pendant 24 heures.

Dans une étude sur l'ivabradine administrée en plus de l'aténolol à une dose de 50 mg par jour, une efficacité supplémentaire a été observée sur tous les scores des tests d'effort 12 heures après l'administration.

Les études d'efficacité ont montré que l'efficacité de l'ivabradine est parfaitement maintenue pendant 3 ou 4 mois de traitement. Au cours de ces études, il n'y a pas eu de cas de tolérance pharmacologique (perte d'efficacité) ou d'effet de « sevrage » après l'arrêt brutal du traitement. L'efficacité anti-angineuse et anti-ischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une réduction significative du double apport (DL), qui reflète la demande myocardique en oxygène au repos et à l'effort (DL = FC × pression artérielle systolique) . L'effet de l'ivabradine sur l'artère la pression artérielle (TA) et la résistance vasculaire périphérique étaient minimes et n'avaient aucune signification clinique.

Une étude à long terme a confirmé l'effet persistant de l'ivabradine sur la réduction de la fréquence cardiaque et a démontré l'absence d'effet de l'ivabradine sur le métabolisme du glucose et des lipides.

L'efficacité et la sécurité anti-ischémique et anti-angineuse de l'ivabradine chez les patients diabétiques ont été confirmées.

Dans une vaste étude de morbi-mortalité chez des patients atteints de cardiopathie ischémique et de dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%), l'ivabradine a été prescrite dans le cadre d'un traitement de base optimal (86,9% des patients ont reçu des β-bloquants). Le critère de jugement principal (critère composite principal) était le nombre total de décès CV, d'hospitalisations dues à un infarctus du myocarde et d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque (IC). L'étude n'a montré aucune différence significative dans la réduction du critère principal composite entre les groupes ivabradine ou placebo.

Dans une vaste étude de morbi-mortalité chez des patients coronariens sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque (FEVG> 40%), l'ivabradine a été prescrite dans le cadre d'un traitement de base optimal. Cette étude a utilisé une dose plus élevée que le schéma thérapeutique approuvé (dose initiale de 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients). nts de plus de 75 ans) et titration de la dose à 10 mg 2 fois par jour). Le critère d'évaluation principal était le critère d'évaluation primaire composite, qui consistait en le nombre total de décès d'origine CV ou d'infarctus du myocarde non mortels. L'étude n'a trouvé aucune différence dans l'incidence du critère principal combiné du groupe ivabradine par rapport au groupe placebo. Une bradycardie a été observée chez 17,9% des patients du groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1 % des patients ont reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Une augmentation non significative du critère d'évaluation primaire composite a été observée dans un sous-ensemble prédéfini de patients atteints d'angor de grade II ou supérieur de la Société canadienne de cardiologie (SCC) (3,4 % contre 2,9 % de cas par an) ; mais dans un sous-groupe de la population générale de patients atteints d'angine de poitrine CCS ≥ I, aucun effet de ce type n'a été observé. L'utilisation dans l'étude d'une dose supérieure à la dose homologuée explique en partie les résultats.

Dans une étude de morbidité et de mortalité, des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique systolique (ICC) des classes fonctionnelles II-IV [selon la classification de l'insuffisance cardiaque chronique de la New York Heart Association (NYHA)] durée ≥ 4 semaines, dysfonction ventriculaire gauche (ventricule fraction d'éjection ≤ 3 5%) et fréquence cardiaque ≥ 70 bpm au repos.

Les patients ont reçu un traitement standard, comprenant l'utilisation de bloqueurs des récepteurs β-adrénergiques (89 %), d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et/ou d'antagonistes de l'angiotensine II (91 %), de diurétiques (83 %) et d'antagonistes de l'aldostérone (60 %). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont reçu le médicament à la dose de 7,5 mg 2 fois par jour. Le traitement par l'ivabradine a été associé à une diminution de la fréquence cardiaque de 15 battements/min en moyenne par rapport à une valeur initiale de 80 battements/min.

Cette étude a démontré une réduction cliniquement et statistiquement significative du risque de décès cardiovasculaire et d'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dès 3 mois de traitement.

Une diminution de l'incidence du risque de mortalité a été observée quel que soit le sexe, la classe NYHA, l'étiologie ischémique ou ischémique de Procoralan France l'IC et la présence d'une maladie concomitante (diabète sucré ou hypertension artérielle) dans l'histoire du patient.

Cette étude a démontré une réduction significative du risque de mortalité dans le groupe général des patients traités par des β-bloquants. Dans le sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque ≥ 75 battements/min qui prenaient des β-bloquants aux doses recommandées, il n'y avait pas d'effet statistiquement significatif sur le critère principal combiné et les autres critères secondaires, y compris l'hospitalisation pour exacerbation de l'IC ou le décès par IC. .

2 8% des patients du groupe ivabradine ont montré une amélioration significative de la classe fonctionnelle (selon la classification NYHA) contre 24% des patients du groupe placebo.

Des études ophtalmiques contrôlées du système photorécepteur et de la voie visuelle (électrorétinogramme, champs statistiques et dynamiques, perception des couleurs et activité visuelle) chez 97 patients ayant reçu de l'ivabradine pour un angor stable chronique pendant 3 ans n'ont pas montré de toxicité de l'ivabradine sur la rétine.

Pharmacocinétique.

Dans des conditions physiologiques, l'ivabradine est rapidement libérée et a une solubilité aqueuse élevée (> 10 mg/mL). L'ivabradine est l'énantiomère S dont la bioconvertibilité n'a pas été démontrée in vivo. Le principal métabolite actif de l'ivabradine est le dérivé N-déméthylé.

Absorption et biodisponibilité

Après administration, l'ivabradine est rapidement et presque complètement absorbée. Lorsqu'il est appliqué à jeun, la concentration maximale (Cmax) dans le plasma sanguin est atteinte après 1 heure. La biodisponibilité de l'ivabradine est de près de 40%, du fait de l'effet de premier passage par le tube digestif et le foie. La prise du médicament simultanément avec de la nourriture ralentit l'absorption d'environ 1 heure et augmente la concentration plasmatique de 20 à 30%. Pour éviter les fluctuations de la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin, il est recommandé de prendre le médicament avec de la nourriture (voir rubrique "Mode d'administration et doses").

Distribution

Environ 70 % l'ivabradine se lie aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 100 litres. En cas d'utilisation prolongée de la dose initiale recommandée de 5 mg 2 fois par jour, la Cmax dans le plasma est d'environ 22 ng/ml (CV = 29%). La concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre est de 10 ng/mL (CV = 38%).

Biotransformation

L'ivabradine est largement métabolisée dans le foie et les intestins par oxydation par le système du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le principal métabolite actif de l'ivabradine est son dérivé N-déméthylé (S18982) dont la concentration est de 40% de celle du chlorhydrate d'ivabradine. Le principal métabolite actif est également métabolisé par le système du cytochrome CYP3A4. L'ivabradine a une faible affinité pour le CYP3A4, ne l'active ni ne l'inhibe, et n'est donc pas susceptible de modifier le métabolisme du CYP3A4 ou les concentrations plasmatiques. Cependant, les inhibiteurs et stimulants du CYP3A4 peuvent affecter significativement la concentration plasmatique d'ivabradine (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

reproduction

La demi-vie d'élimination principale de l'ivabradine est de 2 heures (70 à 75% de l'aire sous la courbe du tracé de la concentration sanguine en fonction du temps d'observation [ASC]) et la demi-vie effective est de 11 heures. La clairance totale de l'ivabradine est de 400 ml/min et la clairance rénale de l'ivabradine est de 70 ml/min. Ek excrétion des métabolites également avec l'urine et les matières fécales. Environ 4% de la substance active est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.

Linéarité/Non-linéarité

La cinétique de l'ivabradine à la dose de 0,5-24 mg est linéaire.

Groupes particuliers de patients.

Patients âgés (plus de 65 ans) : les paramètres pharmacocinétiques (ASC et Cmax) chez les patients de ce groupe d'âge ne diffèrent pas des paramètres pharmacocinétiques de la population générale des patients (voir rubrique "Mode d'application et doses").

Insuffisance rénale : l'effet de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine 15-60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime compte tenu de la faible proportion de clairance rénale (environ 20%) de la clairance totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique "Mode d'administration et dose") .

Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (jusqu'à 7 sur l'échelle de Child-Pugh), l'ASC non liée de l'ivabradine et du principal métabolite était 20% plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Il existe des données limitées sur la pharmacocinétique de l'ivabradine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ; il n'existe pas de données chez les patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubriques « Contre-indications » et « Mode d'administration et posologie »).

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Analyse du rapport pharmacocinétique et pharmacodines Amiki a démontré une relation linéaire entre une diminution de la fréquence cardiaque et une augmentation de la concentration d'ivabradine et de son métabolite actif dans le plasma sanguin à des doses de 15 à 20 mg 2 fois par jour. A fortes doses, la diminution de la fréquence cardiaque devient disproportionnée par rapport à la concentration plasmatique d'ivabradine et tend à atteindre un plateau. Des concentrations plasmatiques élevées d'ivabradine peuvent être dues à l'utilisation d'ivabradine en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution significative de la fréquence cardiaque, mais le risque est réduit lorsque l'ivabradine est utilisée en association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques " Contre-indications », « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions » et « Particularités d'application »).

Caractéristiques cliniques

Les indications

Traitement symptomatique de l'angine de poitrine chronique stable.

L'ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez les patients adultes présentant une cardiopathie ischémique, un rythme sinusal normal et une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm.

Le médicament doit être prescrit :

  • les patients qui ont des contre-indications ou des restrictions à l'utilisation des β-bloquants adrénergiques ;
  • en association avec des β-bloquants chez les patients dont l'état n'est pas correctement contrôlé lors de l'utilisation de la dose optimale de β-bloquants des récepteurs β-adrénergiques.

    • Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique.

    L'ivabradine est indiquée dans l'insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II-IV avec dysfonction systolique chez les patients présentant un rythme sinusal et une fréquence cardiaque ≥ 75 battements/min en association avec un traitement standard, y compris un traitement par des inhibiteurs des récepteurs β-adrénergiques, ou lorsque des inhibiteurs sont contre-indiqués ou mal tolérés. des récepteurs β-adrénergiques (voir rubrique "Pharmacodynamie").

    Contre-indications

    • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
    • Fréquence cardiaque au repos < 70 bpm avant le traitement.
    • Choc cardiogénique.
    • Infarctus aigu du myocarde.
    • Hypotension artérielle sévère (TA < 90/50 mm Hg).
    • Insuffisance hépatique sévère.
    • Maladie du sinus.
    • Blocage sino-auriculaire.
    • Insuffisance cardiaque instable ou aiguë.
    • La présence d'un stimulateur cardiaque artificiel chez le patient (la fréquence cardiaque est contrôlée exclusivement à l'aide d'un stimulateur cardiaque artificiel).
    • Une angine instable.
    • Degré de bloc auriculo-ventriculaire III.
    • Association avec des inhibiteurs puissants du P450 3A4 : antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine orale, josamycine, télithromycine), inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et néfazodone (voir rubriques "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions" et "Pharmacocinétique").
    • Utilisation simultanée avec le vérapamil ou le diltiazem, qui appartiennent aux inhibiteurs modérés du CYP3A4 ayant des propriétés de diminution de la fréquence cardiaque (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions").
    • Pendant la grossesse et l'allaitement. Il est également contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives appropriées (voir rubrique "Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement").

    Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

    Interactions pharmacodynamiques

    Combinaisons non recommandées

    Médicaments qui allongent l'intervalle QT

    • Cardiovasculaire : quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone.
    • Non cardiovasculaires : pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine intraveineuse.

    L'utilisation concomitante d'ivabradine et de médicaments cardiovasculaires et non cardiovasculaires qui allongent l'intervalle QT doit être évitée, car une diminution de la fréquence cardiaque peut augmenter l'allongement de l'intervalle QT. Si une telle association est nécessaire, une surveillance attentive de l'activité cardiaque doit être assurée (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

    Combinaisons nécessitant de la prudence et demande

    Salurétiques (thiazide et boucle)

    L'hypokaliémie augmente le risque d'arythmie. L'ivabradine peut provoquer une bradycardie qui, en présence d'une hypokaliémie, peut provoquer une arythmie sévère, en particulier chez les patients présentant un syndrome du QT long, à la fois congénital et médicamenteux.

    Interactions pharmacocinétiques

    Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

    L'ivabradine n'est métabolisée que par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome. Il a été confirmé que l'ivabradine n'affecte pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres dérivés du CYP3A4 (faible, modéré et fort). Les inhibiteurs et stimulateurs du CYP3A4 peuvent interagir avec l'ivabradine, ce qui a un effet cliniquement significatif sur son métabolisme et sa pharmacocinétique. Les études qui ont étudié les interactions médicamenteuses ont confirmé que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent la concentration plasmatique de l'ivabradine, tandis que les inducteurs du CYP3A4 la réduisent. Une augmentation de la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin augmente le risque de développer une bradycardie excessive (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

    Associations contre-indiquées

    L'utilisation concomitante d'ivabradine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine orale, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH est contre-indiquée (nelfinavir, Procoralan générique ritonavir) et néfazodone (voir rubrique "Contre-indications"). Des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole (200 mg/jour) et la josamycine (1 g 2 fois par jour) augmentent de 7 à 8 fois la concentration plasmatique moyenne d'ivabradine.

    Inhibiteurs modérés du CYP3A4

    L'association de l'ivabradine avec des médicaments réduisant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem et le vérapamil, entraîne une augmentation de la concentration d'ivabradine (2 à 3 fois en termes d'AUC) et une diminution supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm. L'utilisation simultanée d'ivabradine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir "Contre-indications").

    Combinaisons non recommandées

    Jus de pamplemousse

    La prise simultanée de jus de pamplemousse et d'ivabradine double la concentration de cette dernière dans le plasma sanguin. Par conséquent, le jus de pamplemousse doit être évité.

    Combinaisons nécessitant de la prudence lors de l'utilisation

    Autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple fluconazole)

    La co-administration avec l'ivabradine peut être initiée à la dose de 2,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est > 70 bpm. Il est nécessaire de surveiller la fréquence cardiaque.

    Stimulants du CYP3A4 : rifampicine, barbituriques, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum)

    L'utilisation simultanée de ces médicaments avec l'ivabradine peut entraîner une diminution de la concentration de cette dernière et une diminution de son efficacité, entraînant la nécessité d'adapter la dose d'ivabradine. À la fois En cas d'utilisation d'ivabradine à la dose de 10 mg 2 fois par jour et de millepertuis, la concentration d'ivabradine est réduite de 2 fois. Par conséquent, le millepertuis doit être évité pendant le traitement par l'ivabradine.

    Autres combinaisons

    Il a été rapporté qu'il n'y avait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'ivabradine de médicaments tels que : les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), le sildénafil, les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine), les inhibiteurs calciques de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine ), la digoxine et la warfarine. Il n'a pas été démontré que l'ivabradine a un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la digoxine et de la warfarine, ou sur la pharmacodynamique de l'aspirine.

    La possibilité d'utiliser l'ivabradine avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes de l'angiotensine II, des β-bloquants, des diurétiques, des antagonistes de l'aldostérone, des nitrates à courte et longue durée d'action, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des fibrates, des inhibiteurs de la pompe à protons, des antidiabétiques oraux, l'aspirine et d'autres anticoagulants a été confirmée. .

    Fonctionnalités des applications

    Précautions spéciales

    Effet bénéfique insuffisant sur les résultats cliniques chez les patients souffrant d'angor stable chronique symptomatique

    L'ivabradine est indiquée pour le traitement symptomatique de l'angine de poitrine chronique stable uniquement. car il n'a pas été démontré que le traitement par l'ivabradine réduisait le risque de développer des complications cardiovasculaires (telles qu'un infarctus du myocarde ou un décès suite à des complications cardiovasculaires) (voir rubrique "Pharmacodynamie").

    Mesure de la fréquence cardiaque

    Compte tenu de la possibilité de fluctuations importantes de la fréquence cardiaque, la fréquence cardiaque au repos doit être déterminée avant le début du traitement, et s'il est nécessaire d'ajuster la dose d'ivabradine, des mesures en série de la fréquence cardiaque, un ECG ou une surveillance ambulatoire 24h/24 doivent être effectués. être exécuté. Ceci s'applique également aux patients présentant une fréquence cardiaque basse, en particulier si la fréquence cardiaque chute à < 50 battements/min, ou après une réduction de dose (voir rubrique "Mode d'application et doses").

    Arythmies

    L'ivabradine n'est pas prescrite pour la prévention et le traitement des arythmies. Si, au cours du Procoralan prix traitement par l'ivabradine, le patient développe une tachyarythmie (ventriculaire ou supraventriculaire), la prise d'ivabradine n'est plus appropriée. C'est pourquoi l'ivabradine n'est pas recommandée chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire et d'autres types d'arythmies qui affectent la fonction du nœud sinusal.

    Chez les patients prenant de l'ivabradine, le risque de développer une fibrillation auriculaire est augmenté (voir rubrique "Effets indésirables"). La fibrillation auriculaire survient plus fréquemment chez les patients prenant simultanément de l'amiodarone ou des antiarythmiques puissants de classe I. Pendant le traitement par l'ivabradine, une surveillance clinique régulière de l'état des patients est recommandée afin de diagnostic du développement d'une fibrillation auriculaire (paroxystique ou persistante) avec un ECG, si cliniquement justifié (aggravation des symptômes angineux, palpitations, pouls irrégulier). Les patients doivent être avertis des symptômes de la fibrillation auriculaire et de la nécessité d'informer le médecin s'ils surviennent. Si une fibrillation auriculaire survient pendant le traitement, l'opportunité de poursuivre le traitement par l'ivabradine doit être soigneusement pesée, en tenant compte du rapport bénéfice/risque.

    Les patients atteints d'ICC, de troubles de la conduction intraventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et de désynchronisation ventriculaire doivent être étroitement surveillés.

    Patients avec un bloc AV du 2e degré

    Chez ces patients, l'ivabradine n'est pas recommandée.

    L'ivabradine ne doit pas être administrée aux patients dont la fréquence cardiaque au repos est < 70 battements/min avant le traitement (voir rubrique Contre-indications). Si, pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos chute à < 50 battements/min ou si le patient développe des symptômes de bradycardie (vertiges, faiblesse, hypotension artérielle), la dose doit être progressivement réduite ou le médicament doit être arrêté si la fréquence cardiaque reste < 50 battements/min ou si les symptômes de bradycardie persistent (voir rubrique "Mode d'application et posologie").

    Association avec des inhibiteurs calciques

    L'utilisation d'ivabradine avec des inhibiteurs calciques qui diminuent la fréquence cardiaque, tels que le vérapamil ou le diltiazem, est contre-indiquée ano (voir rubriques "Contre-indications" et "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions"). Il n'y a eu aucun rapport sur les dangers de l'utilisation de l'ivabradine avec des nitrates à courte et longue durée d'action, des inhibiteurs calciques dihydropyridiniques (amlodipine). L'efficacité supplémentaire de l'ivabradine en association avec les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques n'a pas été étudiée (voir rubrique Pharmacodynamie).

    Insuffisance cardiaque chronique

    Lors de la décision d'initier ou non un traitement par l'ivabradine dans l'IC, l'état du patient doit être évalué. Le traitement n'est possible que si l'IC est stable. Patients atteints d'ICC de classe fonctionnelle IV (selon la classification NYHA) l'ivabradine doit être utilisée avec prudence en raison du nombre limité de données sur ce groupe de patients.

    Accident vasculaire cérébral

    L'ivabradine n'est pas recommandée chez les patients immédiatement après un AVC, car aucune étude n'a été menée auprès d'un tel groupe de patients.

    Impact sur les organes de la vision

    Il existe des preuves que l'ivabradine affecte la fonction de la rétine. Il n'y a aucune preuve d'un effet toxique de l'utilisation à long terme de l'ivabradine sur la rétine (voir la rubrique Pharmacodynamie). En cas de déficience visuelle imprévue, le traitement doit être interrompu. L'ivabradine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de rétinite pigmentaire.

    Précautions d'emploi

    P patients souffrant d'hypotension artérielle

    En raison du manque de données suffisantes sur l'utilisation de l'ivabradine chez les patients présentant une hypotension artérielle légère à modérée, ces patients doivent être utilisés avec prudence. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypotension artérielle sévère (TA < 90/50 mm Hg) (voir rubrique « Contre-indications »).

    Fibrillation auriculaire - arythmie cardiaque

    Il n'y a pas de preuve d'un risque de bradycardie sévère lors de la restauration du rythme sinusal lors d'une cardioversion pharmacologique chez les patients traités par l'ivabradine. Cependant, faute de données suffisantes, la cardioversion DC (qui n'est pas urgente) est recommandée au plus tôt 24 heures après la dernière dose d'ivabradine.

    Patients avec un intervalle QT long congénital ou prenant des médicaments qui allongent l'intervalle QT

    Ces patients doivent éviter l'utilisation d'ivabradine (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions"). Si nécessaire, la nomination d'ivabradine chez les patients ci-dessus est recommandée une surveillance cardiaque attentive. La diminution de la fréquence cardiaque consécutive à l'utilisation d'ivabradine peut augmenter l'allongement de l'intervalle QT, ce qui est associé à la survenue d'arythmies sévères, en particulier de tachycardie ventriculaire paroxystique de type « pirouette ».

    Les patients souffrant d'hypertension artérielle nécessitant des modifications du cheniya

    Les patients traités par l'ivabradine ont présenté plus d'épisodes d'hypertension artérielle (7,1 %) que les patients sous placebo (6,1 %). Ces épisodes étaient plus susceptibles de survenir peu de temps après des changements dans le traitement de l'hypertension, étaient transitoires et n'affectaient pas l'effet thérapeutique de l'ivabradine. En cas d'introduction de changements dans le traitement des patients atteints d'ICC lors de l'utilisation d'ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles réguliers (voir rubrique "Effets indésirables").

    Excipients. La composition du médicament comprend du lactose, de sorte que les patients présentant une intolérance congénitale au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, un déficit en lactase de Lapp ne doivent pas l'utiliser.

    Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement

    Femmes en âge de procréer

    Pendant le traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées.

    Grossesse

    Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'ivabradine chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré les effets toxiques de l'ivabradine sur la reproduction, ainsi que la présence d'effets embryotoxiques et tératogènes. Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Par conséquent, l'utilisation d'ivabradine pendant la grossesse est contre-indiquée (voir "Contre-indications").

    Lactation

    Des études chez l'animal ont montré que l'ivabradine passe dans le lait maternel. Par conséquent, l'application et La vabradine est contre-indiquée pendant l'allaitement.

    Les femmes qui ont besoin d'un traitement par l'ivabradine doivent arrêter l'allaitement et choisir une autre façon de nourrir leur bébé.

    La fertilité

    Dans les études animales, l'effet de l'ivabradine sur la fertilité des femelles et des mâles n'a pas été trouvé.

    La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes

    L'ivabradine n'affecte pas la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes. Cependant, des cas de capacité de conduite réduite en raison de symptômes visuels ont été signalés. L'utilisation d'ivabradine peut provoquer des phénomènes visuels temporaires, principalement sous forme de phosphènes, qui apparaissent généralement à la suite d'un changement soudain de l'intensité lumineuse. Ceci doit être pris en compte lors de la conduite d'une voiture, en particulier la nuit, et lors de l'utilisation d'autres mécanismes.

    Dosage et administration

    Le médicament Bravadin® est prescrit pour les adultes.

    Les comprimés sont pris par voie orale 2 fois par jour : le matin et le soir avec les repas (voir rubrique "Pharmacocinétique").

    Le comprimé du médicament Bravadin® 5 mg peut être divisé en parties égales.

    Le comprimé de Bravadin® 7,5 mg ne peut pas être divisé.

    Traitement symptomatique de l'angor stable chronique

    La décision d'initier le traitement ou d'ajuster la dose est recommandée lorsque la fréquence cardiaque en série, l'ECG ou la surveillance sur 24 heures sont disponibles. observation ambulatoire.

    Pour les patients de moins de 75 ans, la dose initiale d'ivabradine ne doit pas dépasser 5 mg 2 fois par jour. Si les patients sous ivabradine 2,5 mg ou 5 mg deux fois par jour continuent à présenter des symptômes d'angor stable après 3 à 4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée à la dose suivante si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque au repos reste au niveau > 60 bpm. La dose d'entretien ne doit pas dépasser 7,5 mg 2 fois par jour.

    S'il n'y a pas d'amélioration des symptômes angineux dans les 3 mois suivant le début du traitement, l'ivabradine doit être interrompue.

    De plus, il faut envisager de poursuivre le traitement s'il y a peu de réponse au traitement symptomatique et s'il n'y a pas de réduction cliniquement significative de la fréquence cardiaque au repos dans les 3 mois suivant le traitement.

    Si pendant le traitement la fréquence cardiaque diminue < 50 battements/min au repos ou si le patient développe des symptômes de bradycardie (vertiges, faiblesse, hypotension artérielle), la dose doit être progressivement réduite, y compris la possibilité d'utiliser une faible dose de 2,5 mg 2 fois par jour (1/2 comprimés du médicament Bravadin® 5 mg 2 fois par jour). Après réduction de la dose, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique « Particularités d'utilisation »). Le médicament doit être arrêté si la fréquence cardiaque reste < 50 battements/min ou si les symptômes de bradycardie persistent malgré la réduction de dose.

    Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique

    Le traitement ne doit être initié que chez les patients atteints d'IC stable selon les directives d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'ICC.

    La dose initiale recommandée d'ivabradine est de 5 mg deux fois par jour. Après une cure de 2 semaines, la dose peut être augmentée à 7,5 mg 2 fois par jour si, pendant le traitement par l'ivabradine, la fréquence cardiaque reste > 60 battements/min au repos ; ou la dose doit être réduite à 2,5 mg deux fois par jour (½ comprimé de Bravadin® 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque reste < 50 bpm au repos ou si le patient développe des symptômes de bradycardie (vertiges, faiblesse, hypotension artérielle). Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la dose d'ivabradine 5 mg 2 fois/jour reste inchangée.

    Si la fréquence cardiaque au repos chute < 50 battements/min pendant le traitement ou si le patient développe des symptômes de bradycardie, la dose doit être progressivement réduite jusqu'à la dose immédiatement inférieure lors de l'utilisation d'ivabradine 7,5 ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque est constamment > 60 bpm au repos, les patients prenant de l'ivabradine 2,5 ou 5 mg deux fois par jour doivent augmenter progressivement la dose jusqu'à la dose immédiatement supérieure.

    L'utilisation du médicament doit être interrompue si pendant le traitement la fréquence cardiaque reste < 50 battements/min ou si les symptômes de bradycardie persistent (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

    Groupes de patients spéciaux

    Patients âgés

    Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement débute par une dose initiale plus faible (2,5 mg 2 fois par jour, soit ½ comprimé du médicament Bravadin® 5 mg 2 fois par jour). Si une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque est nécessaire, la dose peut être augmentée progressivement.

    Insuffisants rénaux

    Les patients avec une clairance de la créatinine > 15 ml/min ne nécessitent pas d'adaptation posologique (voir rubrique "Pharmacocinétique"). En raison du manque de données suffisantes chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min, l'ivabradine doit être administrée avec prudence.

    Patients souffrant d'insuffisance hépatique

    Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'ajustement posologique. Avec prudence, l'ivabradine est prescrite aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en raison de l'absence d'études impliquant ce groupe de patients, et également en raison de la possibilité d'une augmentation significative de la concentration du médicament dans le sang (voir rubriques "Pharmacocinétique" et "Contre-indications") ).

    Enfants

    La sécurité et l'efficacité de l'ivabradine chez les enfants (<18 ans) n'ont pas été établies.

    Surdosage

    Un surdosage d'ivabradine peut entraîner une bradycardie sévère et prolongée (voir rubrique "Effets indésirables"). Les formes sévères de bradycardie nécessitent un traitement symptomatique dans des établissements spécialisés. En cas de bradycardie avec violation des paramètres hémodynamiques, l'utilisation de β-c intraveineux est recommandée. stimulants tels que l'isoprénaline. Dans les cas extrêmement graves, l'utilisation temporaire d'un stimulateur cardiaque peut être envisagée.

    Effets indésirables

    Les effets indésirables les plus fréquents de l'ivabradine - phénomènes visuels (phosphènes) et bradycardie - sont dose-dépendants et dus à son mécanisme d'action pharmacologique.

    Au cours du traitement, les effets indésirables suivants peuvent survenir, répartis selon leur fréquence comme suit : très souvent (≥ 1/10) souvent (≥ 1/100, < 1/10) ; rarement (≥ 1/1000, < 1/100) rarement (≥ 1/10000, < 1/1000); très rarement (<1/10000); inconnu (ne peut être déterminé à partir des informations disponibles).

    Des systèmes sanguin et lymphatique. Peu fréquent : éosinophilie.

    Du côté du métabolisme, le métabolisme. Rarement: une augmentation du taux d'acide urique dans le plasma sanguin.

    troubles neurologiques. Souvent : maux de tête, généralement pendant le premier mois de traitement ; étourdissements, probablement associés à une bradycardie. Peu fréquent* : syncope, probablement associée à une bradycardie.

    Des organes de la vision. Très fréquent : phénomènes visuels (phosphène). Souvent : vision floue. Peu fréquent* : Diplopie, vision floue.

    Des organes auditifs et de l'appareil vestibulaire. Peu fréquent : vertige.

    Troubles cardiaques. Souvent : bradycardie Blocage AV du premier degré (sur l'ECG - allongement de l'intervalle PQ) ; fibrilles extrasystoles ventriculaires ation des oreillettes. Rarement : palpitation, extrasystole supraventriculaire. Très rare : degré AV bloc II et III ; maladie du sinus.

    Du côté des navires. Souvent : tension artérielle non contrôlée. Peu fréquent* : Hypotension, probablement associée à une bradycardie.

    Du système respiratoire, des organes de la poitrine et du médiastin. Peu fréquent : essoufflement.

    Du tractus gastro-intestinal. Peu fréquent : Nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales*.

    De la peau et du tissu sous-cutané. Peu fréquent* : œdème de Quincke ; éruption. Rare* : érythème, prurit, urticaire.

    Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif. Peu fréquent : spasmes musculaires.

    Troubles généraux. Peu fréquent* : asthénie, probablement associée à une bradycardie ; fatigue, probablement liée à une bradycardie. Rare* : malaise, probablement lié à une bradycardie.

    Étude. Peu fréquent : augmentation de la créatinine plasmatique ; allongement de l'intervalle QT à l'ECG.

    *Fréquence des manifestations d'effets indésirables identifiées par des notifications spontanées, calculée à partir d'études cliniques.

    Description de quelques effets indésirables.

    Des phénomènes visuels (phosphènes) ont été observés chez 14,5% des patients sous la forme d'une augmentation temporaire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont généralement causés par un changement soudain de l'intensité lumineuse. Les phosphènes sont également décrits comme halo, déco position de l'image (effets stroboscopiques et kaléidoscopiques), flashs de couleurs vives ou images multiples (persistance rétinienne). Les phosphènes surviennent principalement au cours des deux premiers mois de traitement et peuvent réapparaître plus tard. La plupart du temps, une intensité légère à modérée de phosphène a été signalée. Tous les phosphènes ont disparu pendant le traitement ou après sa fin, la majorité (77,5%) - pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont nécessité des modifications des activités normales ou l'arrêt du traitement en raison de la survenue de phosphène.

    Une bradycardie a été observée chez 3,3% des patients, en particulier au cours des 2 à 3 premiers mois suivant le début du traitement. Une bradycardie sévère avec fréquence cardiaque ≤ 40 battements/min a été notée chez 0,5% des patients.

    Une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par l'ivabradine contre 3,8% des patients du groupe placebo.

    Déclaration des effets indésirables suspectés.

    Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'enregistrement du médicament. Cela permet un suivi continu de la relation entre les bénéfices et les risques associés à l'utilisation du médicament. Les professionnels de la santé doivent signaler tout effet indésirable suspecté en utilisant le système national de déclaration.

    Date de péremption

    3 années.

    Conditions de stockage

    Le médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

    Garder hors de portée lieu des enfants.

    Forfait

    14 comprimés sous blister, 2 ou 4 ou 6 blisters dans une boîte.

    Catégorie vacances

    Sur ordonnance.

    Fabricant

    KRKA, dd, Novo mesto, Slovénie.

    Emplacement du fabricant et adresse du lieu d'affaires

    Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie.