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Composé

ingrédient actif : sorafénib ; 1 comprimé contient 274 mg de tosylate de sorafénib (correspondant à 200 mg de sorafénib) ;

excipients : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromelose, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium, macrogol 3350, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172).

Forme posologique

Comprimés pelliculés.

Propriétés physiques et chimiques de base: comprimés ronds rouges, d'un côté du comprimé marqués sous la forme d'une "croix Bayer", de l'autre - le numéro 200.

Groupe pharmacothérapeutique

Médicament anticancéreux, inhibiteur de pro teinkinase.

Code ATC L01EX02.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

Le sorafénib est un inhibiteur de multikinases et présente des propriétés antiprolifératives et antiangiogéniques in vitro et in vivo.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui réduit la prolifération des cellules tumorales in vitro. Le sorafénib inhibe la croissance tumorale des xénogreffes tumorales humaines chez les souris immunodéprimées en inhibant l'angiogenèse tumorale. Le sorafenib inhibe l'activité des kinases intracellulaires présentes dans la cellule tumorale (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT et FLT-3) et le système vasculaire tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-ß). Les RAF kinases sont des sérine/thréonine kinases, tandis que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-ß sont des récepteurs tyrosine kinases.

Efficacité clinique

L'innocuité et l'efficacité cliniques du sorafenib ont été étudiées chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), de carcinome à cellules rénales (RCC) et de cancer différencié de la thyroïde (DTC).

Carcinome hépatocellulaire

L'étude 3 (étude 100554) était une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez 602 patients atteints de carcinome hépatocellulaire. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient comparables entre les groupes sorafenib versus placebo sur l'échelle Eastern Joint Oncology Group (ECOG) (statut 0 : 54% vs 54% ; statut 1 : 38% vs 39% ; statut 2 : 8% vs 7%), stades TNM (stade I : <1 % contre <1 % ; Stade II : 10,4 % contre 8,3 % ; Stade III : 37,8 % contre 43,6 %; Stade IV : 50,8 % contre 46,9 % et stades BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (stade B : 18,1% contre 16,8% ; stade C : 81,6% contre 83,2%, stade D : < 1% contre 0%).

L'étude s'est terminée après que les critères de confirmation de l'efficacité ont été remplis dans le cadre de l'analyse intermédiaire prévue de la survie globale (SG). Les résultats de cette étude ont montré un bénéfice statistiquement significatif du sorafenib par rapport au placebo par rapport à la SG (risque relatif - 0,69 ; p = 0,00058, voir tableau 1). Données limitées disponibles dans cette étude chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh, un seul patient de classe C de Child-Pugh a été inclus dans l'étude.

Tableau 1. Résultats de l'étude 3 (étude 100554) dans le carcinome hépatocellulaire

IC - intervalle de confiance.

HR, hazard ratio, sorafenib/placebo.

* Test du log-rank stratifié (pour l'analyse de survie intermédiaire, test unilatéral d'arrêt précoce alpha = 0,0077).

** Évaluation radiologique indépendante.

La seconde (étude 4), un essai de phase III international, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo chez 226 patients atteints de CHC progressif a évalué les bénéfices cliniques du sorafenib. Cette étude, menée en Chine, en Corée et à Taïwan, a confirmé les résultats de l'étude 3 concernant le profil bénéfice/risque positif du sorafénib (RR(R) : 0,68 ; p = 0,01414).

Selon des facteurs stratifiés prédéfinis (statut ECOG, sur présence ou absence d'envahissement vasculaire macroscopique et/ou d'extension extrahépatique de la tumeur), les deux études (3 et 4) ont mis en évidence un bénéfice statistiquement significatif du sorafénib par rapport au placebo sur la SG. Les données de l'analyse exploratoire en sous-groupe suggèrent que les patients avec des métastases à distance au stade de l'inclusion ont reçu un effet thérapeutique moins prononcé.

Carcinome à cellules rénales

La sécurité et l'efficacité de Nexavar dans le traitement du carcinome à cellules rénales (RCC) avancé ont été étudiées dans deux essais cliniques :

L'étude 1 (étude 11213) était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez 903 patients. L'étude n'a inclus que des patients atteints de RCC et à risque faible ou modéré selon la classification MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Les principaux critères d'évaluation étaient la SG et la SSP.

Environ la moitié des patients avaient un statut ECOG de 0 et la moitié des patients appartenaient au groupe MSKCC à faible risque. La SSP a été déterminée par une évaluation radiologique indépendante en aveugle selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria for Solid Tumours). La SSP a été déterminée à partir de 342 événements pour 769 patients. La SSP médiane était de 167 jours pour les patients randomisés sous sorafénib contre 84 jours pour les patients randomisés sous placebo (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35–0,55 ; p<0,000001). L'âge, le risque prédit de MSKCC, le statut ECOG et le prétraitement n'ont pas affecté l'effet du traitement.

Ajustement intermédiaire (deuxième ajustement intermédiaire) RH a été réalisée sur 367 décès pour 903 patients. La valeur alpha nominale pour ce test était de 0,0094. La survie médiane était de 19,3 mois pour les patients randomisés pour le sorafenib contre 15,9 mois pour le placebo (RR = 0,77 ; IC 95% : 0,63–0,95 ; p = 0,015). Au moment de cette analyse, environ 200 patients étaient passés du groupe placebo au groupe sorafénib en ouvert.

L'étude 2 a été menée en tant qu'étude de phase II sur l'arrêt du traitement chez des patients atteints de tumeurs malignes métastatiques, y compris le carcinome à cellules rénales. Les patients atteints d'une maladie établie et traités par sorafenib ont été randomisés pour recevoir un placebo ou ont poursuivi le sorafenib. La survie sans progression (PFS) avec RCC était significativement plus longue dans le groupe sorafenib (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) (p = 0,0001 ; RR = 0,29).

Cancer différencié de la thyroïde

L'étude 5 (étude 14295) était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée auprès de 417 patients atteints d'un cancer différencié localement avancé ou métastatique progressif réfractaire à l'iode radioactif (RI). Le critère de jugement principal était la SSP telle que déterminée par une évaluation radiologique indépendante utilisant les critères de réponse des tumeurs solides RECIST. Les mesures d'efficacité supplémentaires comprenaient la SG, le taux de réponse tumorale et la durée de la réponse tumorale. Après progression, les patients pouvaient passer au sorafénib en ouvert.

Tous les patients présentaient une maladie activement évolutive, définie comme une progression dans les 14 mois suivant l'entrée dans l'étude, et réfractaire au traitement à l'iode radioactif DTC. La réfractaire au traitement RI a été définie comme un manque d'absorption d'iode à l'examen, ou une accumulation de RI ≥ 22,2 GBq, ou une progression après traitement RI dans les 16 mois suivant l'inclusion, ou après deux traitements RI administrés à 16 mois d'intervalle.

Les données démographiques de base et les caractéristiques de la maladie étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Des métastases ont été observées chez les patients dans les poumons - chez 86%, dans les ganglions lymphatiques - chez 51% et dans les os - chez 27%. L'activité cumulée moyenne de la thérapie RI menée avant l'inscription à l'étude était de 14,8 GBq. 56,8% des patients de la population étudiée avaient un cancer papillaire, 25,4% avaient un cancer folliculaire et 9,6% avaient un cancer peu différencié.

La SSP médiane était de 10,8 mois dans le groupe sorafénib contre 5,8 mois dans le groupe placebo (RR=0,587 ; IC : 0,454 ; 0,758 ; p<0,0001). L'effet du sorafénib sur la SSP n'est pas dépendaient de la région géographique, de l'âge du patient inférieur ou supérieur à 60 ans, du sexe, du sous-type histologique et de la présence ou de l'absence de métastases osseuses.

L'analyse de la SG effectuée 9 mois après la fin de la collecte des données pour l'analyse finale de la SSP n'a montré aucune différence statistiquement significative dans les taux de survie globale dans les deux groupes de traitement (HR = 0,884 ; IC à 95 % : 0,633 ; 1,236 ; valeur de p 0,236). Nexavar prix La SG médiane n'a pas été atteinte pour le sorafénib et était de 36,5 mois pour le placebo. Parmi les patients randomisés dans le groupe témoin, 157 (75 %) sont passés au sorafenib en ouvert, tandis que 61 patients (30 %) ont commencé un traitement en ouvert dans le groupe sorafenib.

La durée médiane du traitement au cours de la période en double aveugle était de 46 semaines (intervalle de 0,3 à 135) pour les patients traités par sorafénib et de 28 semaines (intervalle de 1,7 à 132) pour les patients traités par placebo.

Selon RECIST, aucune réponse complète (RC) n'a été observée. Le taux de réponse globale [RC + réponse partielle (RP)] selon une évaluation radiologique indépendante était plus élevé dans le groupe sorafénib (24 patients ; 12,2 %) par rapport au groupe placebo (1 patient ; 0,5 %), valeur p unilatérale < 0,0001. La durée moyenne de réponse était de 309 jours (IC à 95% : 226 ; 505 jours) chez les patients ayant reçu du sorafénib et ayant eu une réponse partielle.

Une analyse rétrospective en sous-groupe de la taille maximale des tumeurs a indiqué en faveur d'un effet thérapeutique avec de l'orafénib sur la SSP par rapport au placebo chez les patients ayant une taille maximale de la tumeur de 1,5 cm ou plus [RR 0,54 (IC à 95 % : 0,41–0,71)], tandis que des effets quantitativement plus faibles ont été observés chez les patients ayant une taille maximale de la tumeur inférieure à 1,5 cm [RR 0,87 (IC à 95 % : 0,40 à 1,89)].

Une analyse rétrospective en sous-groupe des symptômes du carcinome thyroïdien à l'inclusion a indiqué un effet thérapeutique du sorafenib sur la SSP par rapport au placebo chez les patients symptomatiques ou asymptomatiques. Le RR pour la SSP était de 0,39 (IC à 95 % : 0,21-0,72) pour les patients symptomatiques à l'inclusion et de 0,60 (IC à 95 % : 0,45-0,81) pour les patients sans symptômes au stade de l'inclusion.

Allongement de l'intervalle QT

Dans une étude de pharmacologie clinique, les mesures QT/QTc ont été enregistrées chez 31 patients à l'inclusion (pré-traitement) et après le traitement. Après un cycle de 28 jours, le traitement au pic sorafenib a augmenté QTcB de 4 ± 9 ms et QTcF de 9 ± 18 ms par rapport au placebo à l'inclusion. Aucun QTcB ou QTcF > 500 ms n'a été observé lors de la surveillance ECG après traitement (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Patients pédiatriques

L'Agence européenne des médicaments a reporté l'obligation de présenter les résultats d'études dans tous les sous-groupes de représentants d'enfants les populations atteintes d'un cancer du rein et d'un carcinome à cellules rénales (à l'exception du neuroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique et du carcinome médullaire rénal et du carcinome médullaire rénal). voies biliaires (à l'exception de l'hépatoblastome) cancer différencié de la thyroïde (pour les informations sur l'utilisation chez l'enfant, voir la rubrique "Enfants").

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et biodisponibilité

Après avoir pris des comprimés de sorafenib, sa biodisponibilité moyenne relative est de 38 à 49% par rapport à la solution buvable. La biodisponibilité absolue est inconnue.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de sorafenib sont atteintes après environ 3 heures. Lorsqu'il est pris avec un repas riche en graisses, l'absorption a été réduite de 30% par rapport au jeûne.

La Cmax et l'ASC moyennes augmentent moins que proportionnellement à des doses supérieures à 400 mg administrées par voie orale deux fois par jour. La liaison aux protéines plasmatiques in vitro est de 99,5%.

L'utilisation multiple de sorafenib pendant 7 jours par rapport à une dose unique entraîne une augmentation de son accumulation de 2,5 à 7 fois. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du sorafénib sont atteintes dans les 7 jours suivant son utilisation, avec un rapport de concentration maximale à minimale inférieur à 2.

Évaluation des concentrations à l'état d'équilibre du sorafenib après administration de Nek Savar à une dose de 400 mg 2 fois par jour a été réalisé chez des patients atteints de DTC, RCC et HCC. La concentration moyenne à l'état d'équilibre chez les patients atteints de DTC était 1,8 fois supérieure à celle observée chez les patients atteints de CHC et 2,3 fois supérieure à la concentration observée chez les patients atteints de RCC. La raison de l'augmentation des concentrations de sorafénib chez les patients atteints de DTC est inconnue.

Métabolisme et excrétion

La demi-vie d'élimination du sorafénib est d'environ 25 à 48 heures. Le sorafénib subit préférentiellement un métabolisme oxydatif hépatique via le CYP3A4 et une glucuronidation via l'UGT1A9. Les conjugués de sorafénib peuvent être clivés dans le tractus gastro-intestinal par des micro-organismes à activité glucuronidase, ce qui favorise la réabsorption de la substance active non conjuguée. La co-administration avec la néomycine a indiqué une interaction dans ce processus et une réduction de 54 % de la biodisponibilité moyenne du sorafénib.

A l'équilibre, environ 70 à 85% des dérivés du sorafenib circulant dans le plasma sont du sorafenib inchangé. Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont cinq ont été détectés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique du sorafenib, le N-oxyde de pyridine, a montré une activité in vitro comparable à celle du sorafenib. À l'état d'équilibre, ce métabolite représente environ 9 à 16% de tous les métabolites en circulation.

Après administration orale d'une solution de sorafénib à 100 mg, 96 % de la dose a été éliminée dans les 14 jours, 77 % de la dose étant excrétée. a été excrété dans les fèces et 19% dans l'urine sous forme de métabolites glucuronidés. Le sorafenib non modifié, représentant 51 % de la dose, a été trouvé dans les fèces et non dans l'urine, ce qui indique que l'excrétion biliaire de la substance active inchangée peut faciliter l'élimination du sorafenib.

Pharmacocinétique dans des populations particulières.

L'analyse des données démographiques suggère qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la dose du médicament en fonction de l'âge (moins de 65 ans) ou du sexe des patients.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Course

Il n'y a pas de différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique entre les Caucasiens et les Mongoloïdes.

insuffisance rénale

Dans quatre études de phase I, l'exposition stationnaire au sorafénib était similaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients ayant une fonction rénale normale. Dans une étude de pharmacologie clinique (dose unique de sorafenib 400 mg), aucune relation n'a été observée entre la distribution du sorafenib et la fonction rénale chez les patients ayant une fonction rénale normale, présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Il n'y a pas de données pour les patients nécessitant une dialyse.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique de grade A ou B (légère ou modérée) degré) Les valeurs d'exposition de Child-Pugh étaient comparables et dans les fourchettes observées chez les patients sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique (PK) du sorafénib chez les patients sans CHC avec une insuffisance hépatique de classe A ou B était similaire à Nexavar générique celle des volontaires sains. Aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C (sévère). Le sorafénib est principalement excrété par le foie, l'exposition peut donc être augmentée dans cette catégorie de patients.

Données de sécurité précliniques

Des résultats positifs ont été obtenus pour la clastogénicité dans un système de test de cellules de mammifères in vitro (ovaires de hamster chinois), où une activité métabolique a été observée. Le sorafenib n'a pas été mutagène dans le test d'Ames et dans le système de test in vivo (Mouse Micronucleus Assay). Un intermédiaire dans la synthèse du sorafénib, qui est également contenu dans la substance active en petites quantités (< 0,15%), a montré un résultat positif dans un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames).

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le sorafénib.

Aucune étude préclinique distincte de l'effet du sorafénib sur la fertilité n'a été menée. Cependant, on peut s'attendre à un effet indésirable sur la fertilité des mâles et des femelles, car les résultats des études sur l'utilisation de doses répétées chez l'animal ont montré des changements chez les mâles et les femelles. organes génitaux à des expositions inférieures à l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC). Les changements typiques chez les rats étaient des signes de dégénérescence et de retardement des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales. Chez les rats femelles, une nécrose centrale du corps jaune (Corpus luteum) et une violation de la formation de follicules dans les ovaires ont été détectées. Les chiens présentaient une dégénérescence testiculaire et une oligospermie.

Caractéristiques cliniques

Les indications

Carcinome à cellules rénales (RCC)

Nexavar est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome rénal avancé qui ont déjà reçu un traitement de fond par l'interféron-alpha ou l'interleukine-2 ou qui ne sont pas éligibles à un tel traitement.

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

Nexavar est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire.

Cancer différencié de la thyroïde (CDT)

Nexavar est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde localement avancé ou métastatique, progressif, différencié (papillaire/folliculaire/cellule de Hürthl) réfractaire au traitement à l'iode radioactif.

Contre-indications

Hypersensibilité au sorafénib ou à l'un des excipients du médicament.

Le médicament est contre-indiqué lorsqu'il est administré simultanément avec du carboplatine et du paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Interaction avec d'autres médicaments d'autres moyens et d'autres types d'interactions

Inducteurs d'enzymes métaboliques

L'utilisation de rifampicine pendant 5 jours avant une dose unique de sorafenib a entraîné une diminution moyenne de l'ASC du sorafenib de 37 %. D'autres inducteurs du cytochrome CYP3A4 et/ou de la glucuronidation (par exemple, les préparations contenant de l'extrait de millepertuis, de la phénytoïne, de la carbamazépine, du phénobarbital et de la dexaméthasone) peuvent également augmenter le métabolisme du sorafenib et ainsi diminuer les concentrations de sorafenib.

Inhibiteurs du cytochrome CYP3A4

Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 administré une fois par jour pendant 7 jours à des volontaires sains, n'a pas modifié l'ASC moyenne après une dose unique de 50 mg de sorafenib. Ces données suggèrent que des interactions cliniquement significatives du sorfénib avec les inhibiteurs du CYP3A4 sont peu probables.

Substrats du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9

Le sorafénib inhibe le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP2C9 in vitro avec une intensité comparable. Cependant, dans les études pharmacocinétiques cliniques, la co-administration de sorafénib 400 mg deux fois par jour avec du cyclophosphamide, un substrat du CYP2B6, ou du paclitaxel, un substrat du CYP2C8, n'a pas montré d'inhibition cliniquement significative. Ces données indiquent que le sorafénib, à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour, n'est pas un inhibiteur in vivo du CYP2B6 ou du CYP2C8.

De plus, la co-administration de sorafénib et de warfarine (un substrat du CYP2C9) n'a pas modifié le temps de prothrombine moyen/international rapport normalisé (INR) par rapport au placebo. Par conséquent, le risque d'inhibition in vivo cliniquement significative du substrat du CYP2C9 par le sorafénib peut être considéré comme faible. Cependant, une détermination régulière de l'INR est recommandée pour tous les patients recevant un traitement concomitant par la warfarine ou la phenprocoumone (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Substrats du CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19

L'utilisation simultanée de sorafenib et de midazolam, de dextramétamorphan ou d'oméprazole, qui sont des substrats du cytochrome CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, n'a pas modifié l'exposition à ces médicaments. Ceci suggère que le sorafénib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450. Par conséquent, des interactions cliniquement significatives du sorafenib avec des substrats de ces enzymes sont peu probables.

Substrats UGT1A1 et UGT1A9

In vitro, le sorafenib inhibe la glucuronidation en agissant sur les substrats UGT1A1 et UGT1A9. La signification clinique de ces données est actuellement inconnue (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Étude in vitro de l'induction de l'enzyme CYP

L'activité CYP1A2 et CYP3A4 n'a pas changé après le traitement avec des hépatocytes humains en culture avec sorafenib ; il est peu probable que le sorafénib soit un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4.

Substrats de glycoprotéine P

In vitro, le sorafenib inhibe la protéine de transport P-glycoprotéine. Des concentrations élevées de substrats plasmatiques de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, ne peuvent être exclues en cas d'utilisation simultanée sorafénib.

Association avec d'autres agents antinéoplasiques

Dans les essais cliniques, le sorafénib a été co-administré avec divers agents antinéoplasiques, notamment la gemcitabine, le cisplatine, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le carboplatine, la capécitabine, la doxorubicine, l'irinotécan, le doxétaxel, le cyclophosphamide selon un schéma posologique standard. Le sorafénib n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine, du cisplatine, du carboplatine, de l'oxaliplatine ou du cyclophosphamide.

Paclitaxel/carboplatine

• Le paclitaxel (225 mg/m2) et le carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (≤ 400 mg deux fois par jour) avec une pause de trois jours entre l'administration du sorafénib (deux jours avant et le jour du paclitaxel/carboplatine) n'ont pas eu d'effet significatif sur le placlitaxel.
• La co-administration de paclitaxel (225 mg/m2 une fois toutes les trois semaines) et de carboplatine (ASC = 6) avec le sorafénib (≤ 400 mg deux fois par jour sans interruption du dosage du sorafénib) a entraîné une augmentation de 47 % de la distribution du sorafénib et de 26 % pour placlitaxel à 50% et 6-OH placlitaxel à 50%. Aucun effet sur la pharmacocinétique du carboplatine n'a été observé.

Ces données indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de placlitaxel et de carboplatine lorsqu'ils sont co-administrés avec le sorafenib avec une pause de trois jours dans le dosage du sorafenib (deux jours avant et le jour du paclitaxel/carboplatine). Pertinence clinique d'une exposition accrue au sorafénib et au paclitaxel chez o la co-administration de sorafénib sans interruption de la posologie n'est pas connue.

Capécitabine

La co-administration de capécitabine (750–1050 mg/m2 deux fois par jour du jour 1 au jour 14 tous les 21 jours) et de sorafenib (200 mg ou 400 mg deux fois par jour, dosage continu à long terme) n'a pas entraîné de modifications significatives de l'exposition au sorafenib , mais une augmentation de 15 à 50 % de l'exposition à la capécitabine et une augmentation de 0 à 52 % de l'exposition au 5-FU ont été enregistrées. La signification clinique de cette augmentation légère/modérée de l'exposition à la capécitabine et au 5-FU en cas de co-administration avec le sorafénib est actuellement inconnue.

Doxorubicine/irinotécan

La co-administration de sorafénib et de doxorubicine a entraîné une augmentation de 21 % de l'ASC de la doxorubicine. Avec l'utilisation simultanée de sorafénib et d'irinotécan, le métabolite actif dont le SN-38 est encore métabolisé avec la participation de l'UGT1A1, il y a eu une augmentation de l'ASC du SN-38 de 67 à 120 % et une augmentation de l'ASC de l'irinotécan de 26 %. –42%. La signification clinique de ces observations n'a pas été totalement élucidée (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Docétaxel

L'utilisation concomitante de docétaxel (75 ou 100 mg/m2 une fois par jour pendant 21 jours) avec le sorafenib (200 ou 400 mg deux fois par jour pendant 19 jours à partir d'une cure de 21 jours, à partir du deuxième jour de la cure) utilisé avec un une pause de trois jours pendant la prise de docétaxel a provoqué une augmentation de l'ASC du docétaxel de 36 à 80 % et sa croissance au maximum et la concentration plasmatique Cmax de 16 à 32 %. Il est recommandé d'utiliser le sorafénib avec prudence en association avec le docétaxel (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Effets du sorafénib sur d'autres médicaments

Néomycine. L'utilisation simultanée de néomycine, un médicament antimicrobien non systémique utilisé pour éradiquer la microflore gastro-intestinale, affecte la circulation entérohépatique du sorafénib (voir rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") et entraîne une diminution de l'exposition au sorafénib. Chez des volontaires sains utilisant un régime de 5 jours de néomycine, l'exposition moyenne au sorafénib a été réduite de 54 %. L'effet d'autres antibiotiques sur la pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudié, mais dépend probablement de leur capacité à interagir avec des microorganismes à activité glucuronidase.

Médicaments qui provoquent une augmentation du niveau de pH de l'estomac

La solubilité du sorafénib dans l'eau dépend du niveau de pH - plus le niveau de pH est élevé, plus la solubilité est mauvaise. Cependant, l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, lorsqu'il est administré à la dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de l'exposition à une dose unique de sorafénib. Aucun ajustement posologique de Nexavar n'est nécessaire.

Fonctionnalités des applications

Réactions cutanées toxiques

Les effets indésirables courants avec le sorafenib étaient des réactions cutanées au niveau des extrémités (syndrome du pied plantaire) et des éruptions cutanées. À dans la plupart des cas, ils étaient de grade I et II selon les CTC (critères généraux de toxicité) et sont apparus principalement au cours des six premières semaines de traitement par sorafenib. Pour le traitement des réactions toxiques cutanées, un traitement symptomatique local peut être utilisé. Si nécessaire, arrêter temporairement le traitement et/ou modifier la posologie du sorafenib ou, en cas de réactions cutanées sévères ou persistantes, annuler le traitement par sorafenib (voir rubrique "Effets indésirables").

Hypertension artérielle

Une augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par le sorafénib. L'hypertension artérielle était généralement légère à modérée, survenait au début du traitement et était traitée avec des médicaments antihypertenseurs standard. La pression artérielle doit être surveillée périodiquement et, si nécessaire, en cas d'augmentation de la pression artérielle, un traitement antihypertenseur doit être prescrit. En cas d'hypertension artérielle sévère ou persistante ou en cas de crises hypertensives, malgré un traitement antihypertenseur adéquat, il convient d'envisager l'arrêt temporaire ou complet du traitement par sorafénib (voir rubrique "Effets indésirables").

Anévrismes et dissection artérielle

L'utilisation d'inhibiteurs du VEGF chez les patients hypertendus ou non peut contribuer à la formation d'anévrismes et/ou à la dissection artérielle. Avant de commencer à prendre Nexav Cependant, ce risque doit être soigneusement pris en compte chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

hypoglycémie

Chez les patients traités par sorafenib, une diminution des taux plasmatiques de glucose a été observée, dans certains cas avec des symptômes cliniques et la nécessité d'une hospitalisation en raison d'une perte de conscience. Si une hypoglycémie symptomatique se développe, le traitement par sorafenib doit être temporairement interrompu. Chez les patients atteints de diabète sucré, les taux de glucose plasmatique doivent être contrôlés régulièrement pour évaluer la nécessité de modifier la dose de médicaments antidiabétiques.

Saignement

Une incidence accrue de saignements artériels a été observée chez les patients traités par le sorafénib. En cas de survenue d'un saignement nécessitant une prise en charge médicale, il est recommandé d'envisager l'arrêt temporaire du traitement par sorafénib (voir "Effets indésirables").

Ischémie et/ou infarctus du myocarde

Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (étude 1), l'incidence des événements d'ischémie/infarctus du myocarde liés au traitement était plus élevée dans le groupe sorafénib (4,9 %) que dans le groupe placebo (0 %) . Dans l'étude, 3 cas d'ischémie/infarctus du myocarde sont survenus à un taux de 2,7 % dans le groupe sorafenib contre 1,3 % dans le groupe placebo. Patients atteints d'un syndrome coronarien aigu ou d'un infarctus du myocarde récent exclus de ces études. En cas d'ischémie et/ou d'infarctus du myocarde, le traitement par sorafenib doit être interrompu temporairement ou définitivement (voir rubrique "Effets indésirables").

Allongement de l'intervalle QT

Le sorafénib peut entraîner un allongement de l'intervalle QT/QTc (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques"), ce qui peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires. Le sorafénib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou risquant de présenter un intervalle QT long, par exemple les patients atteints du syndrome congénital du QT long recevant des doses cumulées élevées d'anthracyclines, de certains antiarythmiques ou d'autres médicaments ayant un potentiel d'allongement connu, et les patients présentant des déséquilibres électrolytiques tels qu'une hypokaliémie. , hypocalcémie ou hypomagnésémie. Lors de l'utilisation de sorafenib chez ces patients, il est nécessaire de surveiller périodiquement le niveau d'électrolytes dans le plasma sanguin (magnésium, potassium, calcium).

Perforations du tractus gastro-intestinal

Le développement de perforations du tractus gastro-intestinal, en tant qu'effet indésirable peu fréquent, a été signalé chez moins de 1 % des patients traités par le sorafénib. Dans certains cas, ils n'étaient pas associés à la présence d'une tumeur intra-abdominale. En cas de perforations, le traitement par sorafénib doit être interrompu (voir rubrique "Effets indésirables").

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique. insuffisance de classe C (sévère) selon la classification de Child-Pugh. L'exposition peut être augmentée chez les patients insuffisants hépatiques, car le sorafénib est principalement excrété par le foie (voir rubrique « Posologie et mode d'administration » et « Propriétés pharmacocinétiques »).

Utilisation simultanée avec la warfarine

Avec l'utilisation simultanée de warfarine et de sorafenib, chez certains patients, des épisodes peu fréquents de saignement ou une augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés. Avec l'utilisation simultanée de warfarine et de sorafenib, il est nécessaire de surveiller régulièrement le temps de prothrombine, MNV, d'observer les épisodes hémorragiques cliniques, le cas échéant (voir rubriques "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions" et "Effets indésirables").

Complications dans la cicatrisation des plaies

Aucune étude distincte n'a été menée sur l'effet du sorafenib sur la cicatrisation des plaies. L'arrêt temporaire du traitement par le sorafénib est recommandé pour les interventions chirurgicales majeures. Le nombre d'observations cliniques concernant la restauration du sorafénib après la chirurgie est insignifiant. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement médicamenteux après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur une évaluation clinique de la période postopératoire.

Patients âgés

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Un suivi doit être effectué fonctions rénales.

Interactions médicamenteuses

La prudence est recommandée lors de l'utilisation de sorafénib avec des composés métabolisant/éliminant principalement via l'UGT1A1 (par exemple l'irinotécan) ou l'UGT1A9 (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").

Il est recommandé d'utiliser le sorafénib et le docétaxel avec prudence (voir « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions » ).

L'administration simultanée de néomycine ou d'autres antibiotiques, qui entraîne une perturbation importante de l'équilibre écologique de la microflore gastro-intestinale, peut entraîner une diminution de la biodisponibilité du sorafenib (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions") . Le risque de diminution des concentrations de sorafénib doit être pris en compte avant de commencer un traitement antibiotique.

Une augmentation du taux de mortalité a été rapportée chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses lorsque le sorafénib était utilisé en association avec des agents chimiothérapeutiques contenant du platine. Dans deux essais randomisés portant sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules dans un sous-groupe de patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses traités par le sorafénib en plus du carboplatine/paclitaxel, dans l'ensemble la survie était de 1,81 (IC à 95 % 1,19 ; 2,74) et de 1,22 avant le traitement par gemcitabine/cisplatine (IC à 95 % 0,82 ; 1,80). Il n'y a pas de prédominance des causes individuelles de mortalité, mais une incidence accrue d'insuffisance respiratoire, d'hémorragies et d'effets indésirables dus à des infections a été observée chez les patients traités par le sorafénib en plus d'agents chimiothérapeutiques contenant du platine.

Avertissements pour certaines maladies

Cancer différencié de la thyroïde (CDT)

Il est conseillé au médecin d'évaluer soigneusement le pronostic de chaque patient, en tenant compte de l'ampleur maximale des modifications pathologiques (voir la rubrique "Propriétés pharmacologiques"), des symptômes associés à la maladie (voir la rubrique "Propriétés pharmacologiques") et de la taux de progression avant le début du traitement. L'étude des effets indésirables suspectés peut nécessiter un arrêt temporaire ou une réduction de la dose de sorafénib. Au cours de l'étude (voir la section Propriétés pharmacologiques), 37 % des sujets ont arrêté l'utilisation et 35 % ont eu une réduction de dose lors du premier cycle de traitement par le sorafénib. La réduction de la dose a quelque peu réussi à réduire la gravité des effets indésirables. Par conséquent, une réévaluation du rapport bénéfice/risque du sorafénib est recommandée en tenant compte de l'activité antitumorale et de la tolérance.

Saignement en DTC

Les patients avec DTC doivent subir une localisation avant le début du traitement par le sorafénib. cette thérapie d'infiltration trachéale, bronchique et œsophagienne en raison du risque potentiel de saignement.

Hypocalcémie en DTC

Une surveillance attentive des taux plasmatiques de calcium est recommandée lorsque le sorafénib est utilisé chez des patients atteints de DTC. Dans les études cliniques, l'hypocalcémie a été observée plus fréquemment et plus sévèrement chez les patients atteints de DTC, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'hypoparathyroïdie, par rapport aux patients atteints de carcinome rénal ou hépatocellulaire. Une hypocalcémie de degré III et IV a été observée chez 6,8% et 3,4% des patients avec DTC ayant reçu un traitement par sorafenib (voir rubrique « Effets indésirables »). Une hypocalcémie sévère doit être corrigée pour prévenir des complications telles qu'un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes (voir la section sur l'allongement de l'intervalle QT).

Suppression de l'hormone stimulant la thyroïde dans le DTC

Au cours de l'étude, les patients traités par le sorafénib présentaient des taux initiaux de thyréostimuline (TSH) inférieurs à 0,5 mU/L. Chez les patients avec DTC traités par sorafénib, une surveillance des taux de TSH est recommandée.

Carcinome à cellules rénales

Les patients à haut risque selon le groupe pronostique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) n'ont pas été inclus dans l'essai clinique de phase III du carcinome à cellules rénales (étude 1 dans la rubrique "Propriétés pharmacologiques") et bénéfice/ ratio patients l'article n'a pas été évalué.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par millilitre, ce qui signifie qu'il ne contient pratiquement pas de sodium.

Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du sorafenib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris le développement de malformations (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques"). Dans des études chez le rat, le sorafénib et ses métabolites ont traversé le placenta ; le sorafenib devrait avoir des effets indésirables sur le fœtus.

Le sorafénib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue et après un examen attentif des besoins maternels et des risques pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent être conscientes de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant qu'elles reçoivent du sorafénib.

Lactation

On ne sait pas si le sorafenib est excrété dans le lait maternel humain. Dans les études animales, le sorafenib et ses métabolites ont été excrétés dans le lait. Étant donné que le sorafénib peut avoir des effets indésirables sur la croissance et le développement des nourrissons (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques"), il convient d'envisager l'arrêt de l'allaitement pendant le traitement par le sorafénib.

La fertilité

Les résultats d'études animales indiquent que le sorafénib peut réduire la fertilité chez les femmes et les hommes (voir rubrique "Pharmacologie Propriétés").

La contraception

Femmes. L'utilisation du médicament Nexavar peut avoir des effets nocifs sur le fœtus lorsqu'il est utilisé par des femmes enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent être conscientes de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement médicamenteux et pendant 6 mois après la dernière dose de Nexavar.

Hommes. Sur la base des données de génotoxicité et des données des études de reproduction animale, les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer ou enceintes doivent être conscients de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement médicamenteux et pendant 3 mois après la dernière dose de Nexavar.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes

L'effet du sorafénib sur la vitesse de réaction lors de la conduite ou de l'utilisation d'autres mécanismes n'a pas été étudié. Aucun cas de sorafénib affectant la vitesse de réaction lors de la conduite ou de l'utilisation d'autres mécanismes n'a été signalé.

Dosage et administration

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Dosage

La dose quotidienne recommandée pour les adultes est de 400 mg (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour (équivalent à une dose quotidienne totale de 800 mg).

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à oeil marqué efficacité clinique du médicament ou avant l'apparition de réactions toxiques graves.

Ajustement posologique

L'étude des effets indésirables suspectés peut nécessiter l'arrêt temporaire du traitement ou une réduction de la dose de sorafénib.

S'il est nécessaire de réduire la dose pendant le traitement du CHC et du RCC, la dose de Nexavar peut être réduite à 2 comprimés de 200 mg de sorafenib 1 fois par jour (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Si une réduction de dose est nécessaire pendant le traitement par DTC, la dose de Nexavar peut être réduite à 600 mg de sorafénib par jour en doses fractionnées (2 comprimés de 200 mg et 1 comprimé de 200 mg administrés à 12 heures d'intervalle).

Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, la dose de Nexavar peut être réduite à 400 mg de sorafénib par jour en doses fractionnées (deux comprimés de 200 mg à 12 heures d'intervalle). Si nécessaire, une nouvelle réduction de dose à 1 comprimé de 200 mg/jour est possible. Après une diminution de la sévérité des effets indésirables non hématologiques, la dose de Nexavar peut être augmentée.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (patients de plus de 65 ans).

insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Il n'y a pas de données chez les patients nécessitant une dialyse (voir rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Il est recommandé de surveiller l'équilibre fluides et électrolytes chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A ou B (légère ou modérée). Il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe C (sévère) selon la classification de Child-Pugh (voir rubriques « Particularités d'utilisation » et « Propriétés pharmacocinétiques »).

Mode d'application

Pour usage oral

Il est recommandé de prendre le sorafénib sans nourriture ou avec un repas faible/moyen en matières grasses. Si le patient a l'intention de manger un repas riche en graisses, le comprimé de sorafenib doit être pris au moins 1 heure avant un repas ou 2 heures après un repas. Le comprimé doit être pris avec un verre d'eau.

Enfants

La sécurité et l'efficacité de Nexavar chez les enfants n'ont pas été établies. Pas de données disponibles.

Surdosage

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de sorafenib.

La dose la plus élevée de sorafenib étudiée cliniquement est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose étaient principalement des diarrhées et des réactions cutanées. Si un surdosage est suspecté, le sorafénib doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement symptomatique doit être instauré.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus importants étaient l'infarctus du myocarde/ischémie mia, perforation du tractus gastro-intestinal, hépatite médicamenteuse, saignement, hypertension artérielle / crise hypertensive.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la diarrhée, la fatigue, les infections, l'alopécie, le syndrome main-pied (correspondant au syndrome d'érythrodysesthésie main-pied selon la classification MedDRA) et les éruptions cutanées.

Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques multicentriques ou dans la période post-inscription sont présentés dans le tableau 2 par systèmes d'organes (selon la classification MedDRA) et par fréquence. La fréquence est définie comme suit : très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 à <1/10), rarement (≥1/1000 à <1/100), rarement (≥1/10000 à < 1/10 1000), inconnu (ne peut être déterminé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tableau 2. Effets indésirables observés au cours des essais cliniques multicentriques ou de la période post-inscription

* Les effets indésirables peuvent mettre la vie en danger ou être mortels. De tels phénomènes ont été observés peu fréquemment ou à une fréquence inférieure à rarement.

** Le syndrome main-pied correspond au syndrome d'érythrodysesthésie main-pied selon la classification MedDRA.

° Observé dans la période post-inscription.

Description des effets indésirables individuels

Insuffisance cardiaque congestive

Dans les études cliniques, l'insuffisance cardiaque congestive a été signalée comme effet indésirable chez 1,9 % des patients traités par le sorafénib (N = 2 276). Dans l'étude 11213 (RCF), des effets indésirables évoquant une insuffisance cardiaque congestive sont survenus chez 1,7 % des patients traités par sorafénib et 0,7 % des patients traités par placebo. Dans l'étude 100554 (HCC), ces effets indésirables sont survenus chez 0,99 % des patients traités par sorafénib et 1,1 % des patients traités par placebo.

Informations supplémentaires sur les groupes de patients individuels

Dans les études cliniques, certains effets indésirables tels que le syndrome main-pied, la diarrhée, l'alopécie, la perte de poids, l'hypertension artérielle, l'hypocalcémie et le kératoacanthome/carcinome épidermoïde de la peau ont été observés à une fréquence plus élevée chez les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde que chez les patients atteints d'un cancer du rein. carcinome cellulaire ou carcinome hépatocellulaire.

Résultats de laboratoire anormaux chez les patients atteints de CHC (étude 3) et PCD (étude 1)

Très souvent, il y avait une augmentation du niveau de lipase et d'amylase. Des élévations de l'amylase de grade III et IV sur le CTSAE ont été observées chez 11 % et 9 % Nexavar France des patients sorafenib dans l'étude 1 (RCC) et l'étude 3 (HCC) par rapport à 7 % et 9 % des patients du groupe placebo. Une augmentation des taux d'amylase CTSAE grade III et IV a été observée chez 1 % et 2 % des patients du groupe sorafénib dans les études 1 et 3, contre 3 % des patients du groupe placebo. Une pancréatite est survenue chez 2 des 451 patients traités par sorafenib (CTSAE Grade IV) dans l'étude 1, 1 des 279 patients ayant reçu du sorafenib dans l'étude 3 (CTCAE Grade II) et 1 des 45 placebos dans l'étude 1 (degré II selon STSAE) .

L'hypophosphatémie était un trouble très fréquent, survenant chez 45 % et 35 % des patients traités par sorafénib, contre 12 % et 11 % des patients traités par placebo dans l'étude. Étude 1 et étude 3. Une hypophosphatémie de grade III CTSAE (1 à 2 mg/dL) dans l'étude 1 est survenue chez 13 % des patients du groupe sorafénib et chez 3 % des patients du groupe placebo, dans l'étude 3, elle s'est produite chez 11 % des patients du groupe sorafenib et chez 2% des patients du groupe placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de grade IV CTSAE (< 1 mg/dL) n'a été signalé dans les groupes sorafénib ou placebo dans l'étude 1. L'étude 3 a signalé un cas dans le groupe placebo. Le mécanisme de développement de l'hypophosphatémie associée à l'utilisation du sorafénib est inconnu.

≥ 5 % des patients du bras sorafenib ont présenté une lymphopénie et une neutropénie de grade III ou IV selon le CTSAE.

Une hypokaliémie a été observée chez 12 % et 26,5 % des patients du groupe sorafenib contre 7,5 % et 14,8 % des patients sous placebo dans les études 1 et 3. Dans la plupart des cas, l'hypokaliémie était légère (grade I et II selon STSAE). Une hypokaliémie de grade III (6,0 à 7,0 mg/dL) est survenue chez 1,1 % et 1,8 % des patients du groupe sorafénib et chez 0,2 % et 1,1 % des patients du groupe placebo. Une hypokaliémie de grade IV (< 6,0 mg/dL) est survenue chez 1,1 % et 0,4 % des patients du groupe sorafenib et chez 0,5 % et 0 % des patients du groupe placebo dans les études 1 et 3. associée à l'utilisation de sorafenib est inconnue.

Dans les études 1 et 3, une diminution du taux de potassium a été observée chez 5,4% et 9,5% des patients du groupe sorafenib et chez 0,7% et 5,9% des patients du groupe placebo. Dans la plupart des cas, l'hypokaliémie était de nature bénigne (grade 1 selon le STSAE). Dans ces études, une hypokaliémie de grade III est survenue chez 1,1% et 0,4% des patients du groupe sorafénib et chez 0,2% et 0,7% des patients du groupe placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de grade IV n'a été signalé.

Résultats de laboratoire anormaux chez les patients avec DTC (étude 5)

Une hypokaliémie a été observée chez 35,7% des patients du groupe sorafénib contre 11,0% des patients sous placebo. Dans la plupart des cas, l'hypokaliémie était légère. Une hypokaliémie de grade III a été observée chez 6,8% des patients du groupe sorafenib et 1,9%. Une hypokaliémie de grade IV a été observée chez 3,4% des patients du groupe sorafénib et 1,0% des patients du groupe placebo. D'autres anomalies de laboratoire cliniquement significatives observées dans l'étude 5 sont résumées dans le tableau 3.

Tableau 3 Résultats de laboratoire anormaux chez les patients avec DTC (étude 5)

* Critères terminologiques communs aux événements indésirables (CTAE), version 3.0.

** Le mécanisme de l'hypophosphatémie associée au sorafénib est inconnu.

Signalement des effets indésirables suspectés

La notification des effets indésirables suspectés au cours de la surveillance post-commercialisation est très importante. Cela permet de contrôler le rapport bénéfice/risque de l'usage des médicaments. Les professionnels de la santé doivent signaler les effets indésirables suspectés.

Date de péremption

3 années.

Conditions de stockage

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, hors de portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Forfait

Comprimés pelliculés, 200 mg. 28 comprimés sous blister. 4 blisters dans une boîte en carton.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

Bayer SA ;

Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L.

Localisation du fabricant et son adresse du lieu de ses activités

Kaiser Wil Helm-Alee, 51368 Leverkusen, Allemagne ;

Via Delle Groane, 126–20024, Garbagnate Milanese, Italie.