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ENVARSUS

Composé

ingrédient actif : tacrolimus (sous forme de monohydrate) ;

1 comprimé contient 0,75 mg, 1 mg ou 4 mg de tacrolimus (sous forme monohydratée) ;

excipients : hypromélose ; lactose monohydraté; macrocode 6000 ; poloxamère 188; stéarate de magnésium; acide tartrique (E 334); le butylhydroxytoluène (E 321) ; diméthicone 350.

Forme posologique

Comprimés à action prolongée.

Propriétés physiques et chimiques de base :

0,75 mg : comprimés ovales, blancs à blanc cassé, non enrobés, gravés "0.75&ra quo ; d'un côté et "TCS" de l'autre côté ;

1 mg : comprimés ovales, blancs à blanc cassé, non enrobés, gravés « 1 » sur une face et « TCS » sur l'autre face ;

4 mg : comprimés ovales, blancs à blanc cassé, non pelliculés, gravés « 4 » sur une face et « TCS » sur l'autre face.

Groupe pharmacothérapeutique

Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine. Code ATC L04A D02.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

Mécanisme d'action

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus sont dus à la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12), responsable de l'accumulation intracellulaire du composé. Le complexe PKBP12-tacrolimus se lie spécifiquement et de manière compétitive à la calcineurine et l'inhibe, entraînant une inhibition dépendante du calcium des voies de transduction du signal des lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription d'un ensemble discret de gènes de cytokines.

Effets pharmacodynamiques

Le tacrolimus est un agent immunosuppresseur hautement actif dont l'activité a été prouvée dans des expériences in vitro et in vivo. Le tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, principalement responsables du rejet de greffe. Le tacrolimus inhibe l'activité des lymphocytes T et la prolifération des lymphocytes B dépendants des T auxiliaires, ainsi que la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et γ-interféron) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.

Efficacité et sécurité cliniques

Résultats des études cliniques sur le tacrolimus pris une fois par jour.

greffe du rein

L'efficacité et l'innocuité d'Envarsus et de Prograf utilisés en association avec le mycophénolate mofétil (MMF), des corticostéroïdes et un antagoniste des récepteurs de l'IL-2 comme traitement standard ont été comparées dans un essai randomisé, en double aveugle, en double aveugle et en double aveugle chez 543 patients de novo récemment ayant subi une transplantation rénale.

Le pourcentage de patients avec un ou plusieurs épisodes de rejets ou rejets cliniquement suspectés qui ont été traités pendant les 360 jours de l'étude a été de 13,8% dans le groupe Envarsus (N=268) et de 15,6% dans le groupe Prograf (N=275 ). L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie (BPAR) basée sur une évaluation centralisée sur 360 jours de l'étude était de 13,1 % dans le groupe Envarsus (N = 268) et de 13,5 % dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec, tel que mesuré par un point critique complet qui incluait le décès, le rejet complet du greffon, le BPAR basé sur une évaluation centralisée et l'absence de suivi, était de 18,3 % dans le groupe Envarsus et de 19,6 % dans le groupe Prograf. La différence entre les thérapies (Envarsus-Prograf) était de -1,35 % ( Intervalle de confiance à 95% [-7,94%, 5,27%]). Des effets indésirables d'issue fatale induits par le traitement ont été rapportés chez 1,8% des patients du groupe Envarsus et chez 2,5% des patients du groupe Prograf.

L'efficacité et la sécurité d'Envarsus et de Prograf utilisés en association avec le mycophénolate mofétil (MME) ou le mycophénolate sodique (MPS) et des corticostéroïdes ont été comparées chez 324 patients stables après transplantation rénale. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie (BPAR) basée sur l'évaluation centrale au cours de l'étude de 360 jours était de 1,2% dans le groupe Envarsus (N = 162) après le passage de Prograf dans un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et 1,2% dans le groupe de suivi Prograf (N = 162). Le taux d'échec, tel que mesuré par un seuil composite comprenant le décès, le rejet complet du greffon, le BPAR basé sur une évaluation centralisée et l'absence de suivi, était de 2,5 % chacun dans les groupes de médicaments Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de 0% (intervalle de confiance à 95% [-4,21%, 4,21%]). Les taux de non-efficacité, évalués à l'aide du même seuil composite BPAR centralisé, ont été de 1,9% dans le groupe Envarsus et de 3,7% dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95% [-6,51%, 2, 31%]). Effets indésirables d'issue fatale causés par le traitement, s enregistré chez 1,2% des patients du groupe Envarsus et 0,6% des patients du groupe Prograf.

Greffe du foie

La pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'Envarsus et du tacrolimus, gélules à libération immédiate, ont été comparées en association avec des corticoïdes chez 117 patients transplantés hépatiques, dont 88 prenaient Envarsus. Dans une étude de novo chez des patients récemment transplantés du foie, 29 participants ont reçu Envarsus. Les taux de rejets aigus et confirmés par biopsie à 360 jours de l'étude ne différaient pas significativement entre les groupes de capsules à libération immédiate d'Envarsus et de tacrolimus. L'incidence globale des effets indésirables mortels chez les patients récemment transplantés et chez les patients stables transplantés n'a pas différé significativement entre les groupes Envarsus et tacrolimus en gélules à libération immédiate.

Pharmacocinétique.

Absorption

La biodisponibilité d'Envarsus a été réduite par l'administration orale du médicament après les repas ; le degré d'absorption a diminué de 55% et la concentration plasmatique maximale a diminué de 22% lorsque le médicament a été pris immédiatement après un repas à haute teneur en matières grasses. Par conséquent, Envarsus doit être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.

Il a été confirmé que dans le corps humain crolimus peut être absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une formulation de tacrolimus à action prolongée qui offre un profil d'absorption orale plus large avec un temps moyen pour atteindre le pic de concentration sanguine (Cmax) d'environ 6 heures (tmax) à l'état d'équilibre.

L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est de 20 à 25% (fourchette individuelle chez l'adulte de 6 à 43%). La biodisponibilité orale est environ 40% plus élevée pour Envarsus par rapport à la même dose de tacrolimus (Prograf) à libération immédiate chez les patients transplantés rénaux.

Une Cav plus élevée (~50 %), une fluctuation réduite entre la concentration maximale et la concentration résiduelle (Cmax/Cmin) et un Tmax plus long ont été établis pour Envarsus par rapport à la formulation de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et à la formulation de tacrolimus à prise unique quotidienne (advagraf ). Les valeurs moyennes pour la Cmax, la fluctuation en pourcentage et le biais en pourcentage étaient significativement plus faibles après la prise de comprimés d'Envarsus.

Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations sanguines minimales non diluées d'Envarsus à l'état d'équilibre. La surveillance des niveaux minimaux dans le sang non dilué permet une évaluation fiable du système beaucoup d'influence de la drogue.

Les résultats des analyses in vitro n'ont pas révélé de risque de réduction de dose in vivo dû à la consommation d'alcool.

Distribution

Chez l'homme, la distribution du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être qualifiée de biphasique.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie de manière significative aux globules rouges, entraînant un rapport de concentration dans le sang/plasma non dilué de 20:1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine sérique et à l'α-1-glycoprotéine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. Le volume de distribution d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 litres (volontaires sains). Un indicateur approprié basé sur du sang non dilué fait en moyenne 47,6 litres.

Biotransformation

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également largement métabolisé dans l'intestin. Plusieurs métabolites ont été identifiés. Un seul d'entre eux a montré une activité immunosuppressive in vitro similaire à celle du tacrolimus. D'autres métabolites n'ont qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Il n'y a qu'un seul métabolite inactif dans la circulation systémique à de faibles concentrations. Par conséquent, les métabolites n'affectent pas l'activité pharmacologique du tacrolimus.

reproduction

Le tacrolimus est un médicament à faible clairance. O Chez des volontaires sains, la clairance totale moyenne, déterminée sur la base des concentrations dans le sang non dilué, était de 2,25 l/h. Chez les patients adultes après transplantation hépatique, rénale et cardiaque, les valeurs obtenues étaient respectivement de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h. On pense que des facteurs tels qu'un faible taux d'hématocrite et de protéines conduisant à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus ou à une augmentation du métabolisme induit par les corticostéroïdes sont responsables de la clairance plus élevée après la transplantation.

Le tacrolimus se caractérise par une demi-vie longue et variable. Chez des volontaires sains, la demi-vie moyenne dans le sang non dilué est d'environ 30 heures. Après administration et administration orale de tacrolimus marqué au 14C, la majeure partie du médicament radiomarqué est excrétée dans les fèces. Environ 2% sont excrétés dans l'urine. Moins de 1% de tacrolimus inchangé a été retrouvé dans l'urine et les fèces, ce qui indique que le tacrolimus est presque complètement métabolisé avant son élimination ; et la principale voie d'excrétion est la bile.

Données de sécurité précliniques

Le rein et le pancréas étaient les principaux organes étudiés dans les études de toxicité menées chez les rats et les babouins. Chez le rat, le tacrolimus a montré des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin suite à l'administration de tacrolimus. Une toxicité embryo-fœtale a été observée chez le rat et le lapin et s'est limitée aux doses qui a causé un effet toxique important sur l'organisme maternel des animaux. Chez les rats, la fonction reproductrice femelle, y compris l'accouchement, a été altérée à des doses toxiques, et la progéniture s'est avérée avoir un poids corporel, une viabilité et une croissance réduits à la naissance.

Chez le rat, un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité des mâles a été observé avec une diminution du nombre de spermatozoïdes et de leur motilité.

Caractéristiques cliniques

Les indications

Prévention du rejet d'allogreffe rénale ou hépatique chez les receveurs adultes. Traitement du rejet d'allogreffe résistant au traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Hypersensibilité aux autres macrolides.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le tacrolimus systémiquement disponible est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Il existe également des preuves du métabolisme gastro-intestinal du CYP3A4 dans la paroi intestinale. L'administration simultanée de médicaments ayant un effet inhibiteur ou inducteur établi sur le CYP3A4 peut affecter le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang.

Avec l'utilisation simultanée de substances susceptibles de modifier le métabolisme du CYP3A4 ou d'affecter autrement les taux de tacrolimus dans le sang vi, il est recommandé de surveiller étroitement le taux de tacrolimus dans le sang, ainsi que de surveiller la fonction rénale et les autres effets indésirables et, en conséquence, si nécessaire, d'arrêter de prendre ou de modifier la dose de tacrolimus pour maintenir une exposition équivalente au tacrolimus (voir section "Méthode d'application et dose" et "Caractéristiques des applications").

Effet d'autres médicaments sur le métabolisme du tacrolimus

Inhibiteurs du CYP3A4, pouvant entraîner une augmentation des taux sanguins de tacrolimus

Il a été cliniquement démontré que les substances suivantes augmentent les taux sanguins de tacrolimus : de fortes interactions ont été observées avec des médicaments antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, l'antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, le ritonavir, le nelfinavir, le saquinavir), le virus de l'hépatite C les inhibiteurs de la protéase (VHC) (par exemple, le télaprévir, le bocéprévir et les associations d'ombitasvir et de paritaprévir avec le ritonavir avec ou sans dazabuvir), ou le letermovir contre le cytomégalovirus (CMV), le cobicistat, un activateur pharmacocinétique, et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib. L'utilisation simultanée de ces substances peut nécessiter une réduction de la dose de tacrolimus chez presque tous les patients.

Des études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des taux sanguins de tacrolimus est principalement causée par une augmentation de la biodisponibilité orale due à l'inhibition du métabolisme gastro-intestinal. Impact l'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le dapazole, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Des études in vitro ont identifié les substances suivantes comme inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, nortestostérone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente les taux sanguins de tacrolimus et doit donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine ont le potentiel d'inhiber le métabolisme du tacrolimus médié par le CYP3A4 et d'augmenter ainsi la concentration sanguine non diluée du tacrolimus.

Autres interactions pouvant entraîner une augmentation des taux sanguins de tacrolimus

Le tacrolimus est en grande partie lié aux protéines plasmatiques. Des interactions sont possibles avec d'autres substances actives présentant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple les AINS), les anticoagulants oraux ou les antidiabétiques oraux).

D'autres interactions potentielles susceptibles d'augmenter l'exposition systémique au tacrolimus comprennent les interactions avec des médicaments procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et le magnésium al. hydroxyde d'aluminium.

Inducteurs du CYP3A4 pouvant entraîner une diminution des taux sanguins de tacrolimus

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que les substances suivantes peuvent réduire la concentration de tacrolimus dans le sang

Des interactions pouvant nécessiter une augmentation de la dose de tacrolimus chez presque tous les patients ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital. Il a été démontré que les doses d'entretien de corticostéroïdes réduisent les taux sanguins de tacrolimus.

Des doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone utilisées pour traiter le rejet aigu peuvent augmenter ou diminuer les taux sanguins de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Impact du traitement antiviral à action directe (thérapie DAA)

La pharmacocinétique du tacrolimus peut changer en raison de modifications de la fonction hépatique pendant le traitement par AAD associées à la clairance du virus VHC. Une surveillance attentive et un ajustement posologique du tacrolimus sont nécessaires pour garantir une efficacité à long terme.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4, de sorte que la co-administration de tacrolimus avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut interférer avec le métabolisme de ces milieux médicinaux. St.

La demi-vie de la cyclosporine est prolongée lorsque le tacrolimus est utilisé. De plus, il peut y avoir un effet néphrotoxique supplémentaire synergique. Pour ces raisons, l'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription de tacrolimus à des patients ayant déjà reçu de la ciclosporine (voir rubrique « Mode d'administration et doses » et « Particularités d'utilisation »).

Il a été démontré que le tacrolimus augmente les taux sanguins de phénytoïne.

Étant donné que le tacrolimus peut réduire la plage thérapeutique des contraceptifs hormonaux, ce qui entraîne généralement une augmentation de l'exposition hormonale, des précautions particulières doivent être prises lors du choix des méthodes contraceptives.

Les données sur les interactions entre le tacrolimus et les statines sont limitées. Les données cliniques confirment que la pharmacocinétique des statines est largement inchangée lorsqu'elles sont co-administrées avec le tacrolimus. Des études chez l'animal ont montré que le tacrolimus peut potentiellement diminuer la clairance et augmenter la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.

Acide mycophénolique

La prudence s'impose lors du passage d'un traitement par cyclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, au tacrolimus, qui n'a pas un tel effet, car cela peut entraîner des modifications de l'effet de l'acide mycophénolique. Médicaments qui interfèrent avec la circulation entérohépatique l'acide cophénolique peut réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique des médicaments à base d'acide mycophénolique peut être appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.

Autres interactions entraînant des effets cliniquement nocifs

La co-administration de tacrolimus avec des médicaments connus pour être néphrotoxiques ou neurotoxiques peut majorer ces effets (par exemple, les aminoglycosides, les inhibiteurs de la gyrase, la vancomycine, le cotrimoxazole, les AINS, le ganciclovir ou l'aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été notée suite à l'utilisation d'amphotéricine et d'ibuprofène en association avec le tacrolimus.

Étant donné que le traitement par tacrolimus peut également être associé à une hyperkaliémie ou peut augmenter les manifestations d'une hyperkaliémie déjà existante, une augmentation de l'apport en potassium ou l'utilisation de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique « Particularités de utilisation").

Les immunosuppresseurs peuvent interférer avec la réponse à la vaccination, de sorte que la vaccination pendant le traitement par le tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Enfants

Les études d'interaction avec d'autres médicaments n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Fonctionnalités des applications

Des erreurs ont été constatées dans l'application de médicaments, y compris la substitution accidentelle, involontaire ou incontrôlée des formes posologiques de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée. Cela peut entraîner des effets indésirables graves, y compris le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables, qui peuvent être dus à une action insuffisante ou excessive du tacrolimus. Les patients doivent recevoir une forme posologique de tacrolimus avec un schéma posologique quotidien approprié : les changements de formes posologiques ou de schémas posologiques ne doivent se produire que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation (voir rubrique "Posologie et administration" et "Effets indésirables").

Aucune étude clinique sur le traitement du rejet d'allogreffe résistant au traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes pour la forme galénique à libération prolongée d'Envarsus n'a été menée.

Il n'existe pas de données cliniques sur la prévention du rejet de greffe chez les receveurs adultes d'une allogreffe cardiaque, pulmonaire, pancréatique ou intestinale pour Envarsus.

Dans la période initiale post-transplantation, une surveillance régulière des paramètres suivants doit être effectuée : TA, ECG, état neurologique et état visuel, glycémie à jeun, concentration en électrolytes (en particulier le potassium), fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, capacité de coagulation et le taux de protéines plasmatiques à creuser. En présence de changements cliniquement significatifs, la possibilité d'ajuster le traitement immunosuppresseur doit être envisagée.

Avec l'utilisation combinée de substances présentant des interactions potentielles (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions"), en particulier des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou des inducteurs du CYPP3A (par exemple, la rifampicine ou la rifabutine), les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés pour maintenir l'exposition au tacrolimus souhaitée.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de l'utilisation d'Envarsus en raison du risque d'interactions entraînant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et une diminution de l'effet thérapeutique du tacrolimus (voir Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions). "). L'utilisation simultanée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et le tacrolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant déjà reçu de la ciclosporine (voir rubrique « Mode d'administration et doses » et « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »). Evitez de prendre des quantités importantes de diurétiques potassiques ou épargneurs de potassium (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions"). Actions").

Lors de l'utilisation simultanée de tacrolimus avec des médicaments ayant un effet néphrotoxique ou neurotoxique connu, le risque de réactions néphrotoxiques et neurotoxiques peut augmenter (voir la rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres interactions en cours").

Les immunosuppresseurs peuvent interférer avec la réponse vaccinale et la vaccination peut être moins efficace avec le tacrolimus. Les vaccins vivants atténués doivent être évités.

Problèmes gastro-intestinaux

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez Prograf générique des patients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale est une complication Prograf France médicalement importante qui peut entraîner une affection potentiellement mortelle ou une maladie grave. Un traitement approprié doit donc être instauré dès l'apparition des symptômes ou des signes suspects.

Étant donné que les taux sanguins de tacrolimus peuvent changer de manière significative pendant la diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations sanguines de tacroddius dans le développement de la diarrhée est recommandée.

Troubles visuels

Des troubles visuels ont été rapportés au cours du traitement par tacrolimus, évoluant parfois vers une perte de vision. Il existe des cas d'autorisation de passer à des immunosuppresseurs alternatifs. Les patients doivent être avertis des modifications de l'acuité visuelle, des modifications de la vision des couleurs, de la vision floue ou des défauts du champ visuel, et dans le même Dans ces cas, un bilan rapide est recommandé, avec orientation vers un ophtalmologiste si nécessaire.

Maladies cardiaques

De rares cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie septale rapportés comme cardiomyopie ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont développés lorsque les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang dépassaient de manière significative les niveaux maximaux recommandés. D'autres facteurs qui augmentent le risque de développer ces manifestations cliniques comprennent une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de corticostéroïdes, une hypertension artérielle, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une hypervolémie ou un œdème. En conséquence, les patients à haut risque recevant un traitement immunosuppresseur intensif avant et après la transplantation (p. ex., initialement à 3 mois, puis à 9–12 mois) doivent subir des procédures telles qu'une surveillance échocardiographique ou ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose d'Envarsus ou de remplacer le médicament par un autre immunosuppresseur. Le tacrolimus peut prolonger l'intervalle QT, mais il n'y a actuellement pas suffisamment de preuves que le médicament provoque des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome du QT long connu ou suspecté.

Maladies lymphoprolifératives et tumeurs malignes

Il a été constaté que les patients traités tacrolimus, le développement de maladies lymphoprolifératives associées au virus d'Epstein-Barr (EBV) est possible (voir rubrique "Effets indésirables"). L'association d'agents immunosuppresseurs tels que les anticorps antilymphocytaires (p. ex., basiliximab, daclizumab) augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV). Il existe également des preuves d'un risque accru de troubles lymphoprolifératifs chez les patients avec EBV-VCA négatif (Epstein-Barr virus capsid antigen). Ainsi, chez les patients de ce groupe, avant de commencer le traitement par Envarsus, il est nécessaire de réaliser une étude sérologique pour le dosage de l'EBV-VCA. Une surveillance attentive par EBV-PCR (amplification en chaîne par polymérase) est recommandée pendant le traitement. Une EBV-PCR positive peut persister pendant des mois et n'est pas indicative d'une maladie lymphoproliférative ou d'un lymphome.

Comme avec d'autres médicaments immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir "Effets indésirables").

Comme pour les autres médicaments immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée, des vêtements de protection doivent être portés et un écran solaire à indice de protection élevé doit être utilisé.

Infections, y compris les infections opportunistes

Chez les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris après Envarsus, il existe un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires) telles que la néphropathie due aux virus VC et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) due aux virus JC. Les patients ont également un risque accru de contracter une hépatite virale (p. ex., réactivation des hépatites B et C et infection de novo, et hépatite E, qui peut devenir chronique). Ces infections sont souvent associées à une charge immunosuppressive globale élevée et peuvent entraîner des issues graves ou mortelles, qui doivent être prises en compte par les médecins lors de l'établissement d'un diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. La prévention et le traitement doivent suivre les directives cliniques appropriées.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été rapporté chez des patients traités par tacrolimus. Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes de SEPR tels que des maux de tête, des modifications de l'état mental, des convulsions et des troubles visuels, des procédures de diagnostic appropriées (par exemple, une IRM) doivent être effectuées. Lors du diagnostic du syndrome PRES, il est nécessaire d'arrêter immédiatement l'utilisation systémique du tacrolimus, de procéder à un contrôle adéquat du niveau de pression artérielle et de la survenue de crises. La plupart des patients se sont complètement rétablis après traitement approprié.

Cas d'aplasie érythrocytaire vraie

Des cas d'aplasie érythrocytaire vraie (AIE) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont signalé des facteurs de risque d'AIE, tels qu'une infection par le parvovirus B19, la présence d'une maladie sous-jacente ou des médicaments concomitants associés à l'AIE.

Groupes de patients spéciaux

L'expérience clinique avec l'utilisation du médicament chez les patients de race non caucasienne et les patients présentant un risque accru de troubles immunologiques (par exemple, avec une retransplantation, la présence d'un panel d'anticorps réactifs, PRA) est limitée.

Les patients présentant des lésions hépatiques graves peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir "Mode d'application et dose").

Excipients

Envarsus contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit général en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement

Grossesse

Les données humaines démontrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées provenant de receveurs d'organes indiquent qu'il n'existe aucune preuve d'un risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse avec le tacrolimus par rapport à d'autres médicaments immunosuppresseurs. Cependant, les cas d'abo spontanée bouche. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est actuellement disponible. Le traitement par tacrolimus chez la femme enceinte ne doit être envisagé que lorsqu'aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition intra-utérine, il est recommandé de contrôler le développement d'événements indésirables potentiels chez le nouveau-né (y compris les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (incidence sur 66 naissances sur 123, soit 53,7% ; cependant, les données indiquent que la plupart des nouveau-nés avaient un poids normal pour leur âge gestationnel), ainsi que l'apparition d'une hyperkaliémie chez le nouveau-né (fréquence de survenue chez 8 nouveau-nés sur 111, soit 7,2%), qui se normalise cependant d'elle-même. Chez le rat et le lapin, le tacrolimus a entraîné une toxicité fœto-fœtale à des doses entraînant une toxicité maternelle (voir sous-rubrique « Données de sécurité précliniques »).

Lactation

Les données humaines montrent que le tacrolimus passe dans le lait maternel. En raison du fait qu'il est impossible d'exclure un effet indésirable sur le nouveau-né, les femmes prenant Envarsus doivent arrêter l'allaitement.

La fertilité

Chez le rat, un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité des mâles a été noté sous la forme d'une diminution du nombre de spermatozoïdes et de leur motilité (voir sous-rubrique " ;Données de sécurité précliniques »).

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes

Envarsus a un effet minime sur la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes.

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces réactions peuvent être exacerbées si Envarsus est utilisé simultanément avec de l'alcool.

Dosage et administration

Envarsus est une forme posologique de tacrolimus à prendre par voie orale une fois par jour. Le traitement par Envarsus nécessite une surveillance attentive par un personnel dûment qualifié et doté d'un équipement approprié. Seuls les médecins expérimentés dans l'administration d'un traitement immunosuppresseur et la prise en charge des patients transplantés doivent prescrire et modifier le cours du traitement immunosuppresseur.

La substitution accidentelle, involontaire ou incontrôlée d'une forme posologique de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée est dangereuse. Cela peut entraîner un rejet de greffe ou une incidence accrue d'effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive en raison de différences cliniquement significatives dans l'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent suivre une forme posologique unique de tacrolimus avec un schéma posologique quotidien approprié : modifications de la forme posologique ou du schéma posologique les changements ne doivent se produire que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation (voir rubriques « Particularités d'utilisation » et « Effets indésirables »). Après le passage à une autre forme posologique, il est nécessaire d'effectuer une surveillance thérapeutique du médicament et un ajustement posologique pour maintenir un niveau adéquat d'exposition systémique au tacrolimus.

Dosage

Les doses initiales recommandées suivantes sont fournies à titre indicatif uniquement. Au cours de la période postopératoire initiale, Envarsus doit généralement être utilisé en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La dose peut être modifiée en fonction du traitement immunosuppresseur choisi.

La posologie doit être établie principalement sur la base d'une évaluation clinique du risque de rejet et de la tolérance du médicament Envarsus chez chaque patient individuellement en surveillant le taux du médicament dans le sang (voir "Suivi thérapeutique médicamenteux" ci-dessous). Si des signes cliniques de rejet apparaissent, la possibilité d'adapter le schéma thérapeutique immunosuppresseur doit être envisagée.

Étant donné que le tacrolimus est un médicament à faible clairance, l'ajustement du schéma posologique d'Envarsus peut prendre plusieurs jours pour atteindre l'état d'équilibre.

L'immunosuppression doit être maintenue en permanence pour prévenir le rejet de greffe ; il n'est donc pas possible de fixer des limites à la durée du stylet thérapie ral.

Dans la période postopératoire, les doses d'Envareus sont généralement réduites. Les modifications postopératoires de l'état du patient peuvent modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter d'autres ajustements posologiques.

Dose oubliée

La dose oubliée doit être prise dès que possible le même jour. Ne prenez pas de double dose le lendemain.

Prévention du rejet de greffe de rein

Le traitement par Envarsus doit être initié à une dose de 0,17 mg/kg/jour une fois par jour le matin. Le médicament doit être commencé 24 heures après la chirurgie.

Prévention du rejet de greffe de foie

Le traitement par Envarsus doit être initié à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour une fois par jour le matin. Le médicament doit être commencé 24 heures après la chirurgie.

Conversion des patients traités par Prograf ou Advagraf à Envarsus après allogreffe

Envarsus n'est pas interchangeable avec d'autres formulations disponibles contenant du tacrolimus (à libération immédiate ou à libération prolongée) à la même dose.

Le passage des patients après une greffe d'allogreffe, de Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou d'Advagraf (une fois par jour) à Envarsus une fois par jour, nécessite des modifications du rapport de dose quotidienne totale de 1:0,7 (mg:mg), par conséquent, le traitement d'entretien la dose d'Envarsus doit être inférieure de 30 % aux doses du médicament Camarade Prograf ou Advagraf. Envarsus doit être appliqué le matin.

Chez les patients stables convertis de préparations contenant du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) à Envarsus (une fois par jour) dans un rapport de 1:0,7 (mg:mg) de la dose quotidienne totale, l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC0-24 ) est similaire à la formulation de tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations minimales de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) avec Envarsus était similaire au tacrolimus à libération immédiate. Aucune étude n'a été menée chez des patients passés d'Advagraf à Envarsus ; cependant, les données provenant de volontaires sains ont montré le même taux de conversion que lors de la conversion de Prograf à Envarsus.

Lors du passage de produits contenant du tacrolimus à libération immédiate (par exemple Prograf, gélules) ou d'Advagraf, gélules à libération prolongée à Envarsus, les concentrations minimales doivent être mesurées avant la conversion et pendant 2 semaines après la conversion. La dose doit être ajustée pour maintenir la même exposition systémique après le changement. Il convient de noter que les patients noirs peuvent nécessiter une dose plus élevée pour atteindre les niveaux cibles de dépression.

Passer de la ciclosporine au tacrolimus

La prudence s'impose lors du passage d'un traitement de référence par la ciclosporine à un traitement de référence par le tacrolimus (voir rubrique cas « Particularités d'utilisation » et « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »). La nomination d'un traitement combiné, y compris la ciclosporine et le tacrolimus, n'est pas recommandée. Le traitement par Envarsus doit être débuté après avoir déterminé la concentration de cyclosporine dans le sang et analysé l'état clinique du patient. Le changement doit être retardé en présence de taux sanguins élevés de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus débute 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Après la transition, il est recommandé de surveiller le taux de cyclosporine dans le sang, car il est possible d'influencer la clairance de la cyclosporine.

Traitement du rejet d'allogreffe

Le traitement du rejet nécessite des doses plus élevées de tacrolimus ainsi qu'une corticothérapie supplémentaire et des cycles courts d'anticorps mono/polyclonaux. Si des signes de toxicité apparaissent, tels que des effets indésirables graves (voir rubrique Effets indésirables), une réduction de la dose d'Envarsus peut être nécessaire.

Traitement du rejet d'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique

Pour passer d'autres agents immunosuppresseurs au tacrolimus une fois par jour, le traitement doit être initié aux doses orales initiales recommandées pour la transplantation rénale ou hépatique, respectivement, afin d'éviter le rejet de la greffe.

Suivi thérapeutique médicamenteux

Le choix de la dose doit être basé sur sur les résultats d'une évaluation clinique du risque de rejet et de la tolérance du médicament par chaque patient en surveillant les taux de tacrolimus dans le sang non dilué.

Afin d'optimiser le dosage, plusieurs méthodes immunitaires sont utilisées pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang non dilué. La comparaison des données de concentration publiées dans la littérature avec les valeurs cliniques individuelles doit être faite avec prudence et sur la base de la connaissance des méthodes de quantification utilisées. Dans la pratique clinique moderne, la concentration dans le sang non dilué est surveillée à l'aide de méthodes d'immunodosage. La relation entre les concentrations minimales de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC0–24) est liée et ne diffère pas entre les formulations à libération immédiate et Envarsus.

Au cours de la période post-transplantation, des taux minimaux de tacrolimus dans le sang doivent être surveillés. Les niveaux minimaux de tacrolimus dans le sang doivent être déterminés environ 24 heures après la prise d'une dose d'Envarsus, immédiatement avant la prise de la dose suivante. Il est également nécessaire de surveiller les taux minimaux de tacrolimus dans le sang après un changement de préparation de tacrolimus, un changement de dose, un changement de schéma immunosuppresseur ou après une co-administration avec des substances pouvant affecter la concentration de tacrolimus dans le sang non dilué (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et d'autres formes d'interaction action"). La fréquence de surveillance des taux sanguins est déterminée par la nécessité clinique. Étant donné que le tacrolimus est un médicament à faible clairance, les ajustements de la posologie d'Envarsus peuvent prendre plusieurs jours pour atteindre la concentration cible à l'état d'équilibre.

Selon les études cliniques, dans la plupart des cas, le traitement des patients réussit avec des taux sanguins minimaux de tacrolimus inférieurs à 20 ng/ml. Lors de l'interprétation de la concentration du médicament dans le sang non dilué, il est nécessaire de prendre en compte l'état clinique du patient. Dans la pratique clinique, au cours de la première période suivant la transplantation, les concentrations sanguines résiduelles non diluées du médicament variaient généralement de 5 à 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux et de 5 à 15 ng/mL pendant le traitement d'entretien ultérieur.

Groupe spécial de patients

Patients âgés (>65 ans)

À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que les patients âgés nécessitent un ajustement de la dose.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il peut être nécessaire de réduire la dose pour maintenir un taux sanguin minimum de tacrolimus dans l'intervalle thérapeutique recommandé.

insuffisance rénale

Étant donné que la fonction rénale n'affecte pas la pharmacocinétique du tacrolimus (voir rubrique Pharmacocinétique), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus p Une surveillance attentive de la fonction rénale (y compris la concentration plasmatique de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance de la diurèse) est recommandée.

Course

Comparativement aux Caucasiens, les patients noirs peuvent avoir besoin d'une dose plus élevée de tacrolimus pour atteindre des taux sanguins similaires du médicament. Dans le cadre des essais cliniques, les patients sont passés de Prograf deux fois par jour à Envarsus selon un rapport de 1:0,85 (mg:mg).

Sol

Il n'y a aucune preuve que les patients masculins et féminins nécessitent des doses différentes pour atteindre les mêmes niveaux sanguins du médicament.

Procédé d'application

Envarsus est une formulation orale une fois par jour de tacrolimus. La dose quotidienne d'Envarsus pour administration orale doit être prise une fois par jour.

Les patients doivent être avertis de la présence dans l'emballage d'un déshydratant non destiné à être utilisé. Les comprimés doivent être pris entiers avec un liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après avoir été sortis de la plaquette thermoformée. Envarsus doit être utilisé à jeun pour obtenir une absorption maximale (voir rubrique "Pharmacocinétique").

Les patients doivent être avertis de ne pas avaler l'absorbant d'eau.

Enfants

La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Pas d'information disponible.

Surdosage

Informations sur le surdosage limité. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés chez des patients prenant du tacrolimus. Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l'urticaire, de la léthargie, une élévation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique et de l'alanine aminotransférase.

Il n'existe actuellement aucun antidote spécifique pour le traitement par tacrolimus. En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être prises et un traitement symptomatique doit être mis en place.

Compte tenu du poids moléculaire élevé du tacrolimus, de sa faible solubilité dans l'eau et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas efficace. Chez certains patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou la diafiltration a été efficace pour réduire les concentrations toxiques. En cas de surdosage oral, un lavage gastrique et/ou l'utilisation d'adsorbants (par exemple, du charbon actif) peuvent être efficaces si ces mesures sont instaurées immédiatement après la prise du médicament.

Cependant, il convient de noter qu'il n'y a pas d'expérience directe dans le traitement d'un surdosage avec Envarsus.

Effets indésirables

Aperçu du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus courants du tacrolimus (rapportés chez > 10 % des patients) sont les tremblements, l'insuffisance rénale, les états hyperglycémiques, le diabète sucré, l'hyperkaliémie, les infections, l'hypertension et l'insomnie.

Liste des effets indésirables

Chaste Ces effets indésirables sont définis comme suit : très souvent (≥ 1/100) ; souvent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquemment (≥1/1000 à < 1/100) : rarement (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rarement (<1/10000); fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Selon les données disponibles pour d'autres agents potentiellement immunosuppresseurs, les patients prenant Prograf prix du tacrolimus ont souvent un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires). Les infections préexistantes peuvent s'aggraver. Il peut y avoir des manifestations d'infections locales et généralisées.

Une néphropathie associée au virus VC et des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC ont été rapportés chez des patients recevant des immunosuppresseurs, y compris le tacrolimus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, il existe un risque accru de développer des néoplasmes malins. Des néoplasmes bénins et malins ont été rapportés avec le tacrolimus, y compris des troubles lilymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr et des tumeurs malignes de la peau.

Du côté du système immunitaire

Au pacia Les patients prenant du tacrolimus ont présenté des réactions allergiques et anaphylactoïdes (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

Du système sanguin et lymphatique

Souvent : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, globules rouges anormaux, leucocytose.

Rarement : coagulopathie, pancytopénie, neutropénie, modifications de la coagulation et saignements.

Rare : purpura thrombocytopénique plaquettaire, hypoprothrombinémie, microangiopathie thrombotique.

Fréquence inconnue : véritable aplasie érythrocytaire, agranulocytose, anémie hémolytique.

Du système endocrinien

Rare : hirsutisme.

Du côté du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie.

Fréquent : anorexie, acidose métabolique, autres troubles électrolytiques, hyponatrémie, rétention hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie.

Peu fréquent : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie.

Du côté de la psyché

Très fréquent : insomnie.

Souvent : confusion et désorientation, dépression, symptômes anxieux, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles et perturbations de l'humeur, cauchemars.

Peu fréquent : trouble psychotique.

Du côté nerveux ème système

Très fréquent : maux de tête, tremblements.

Souvent : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathie périphérique, étourdissements, paresthésie et dysesthésie, troubles de l'écriture manuscrite.

Rarement: encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accident vasculaire cérébral, coma, troubles de la parole et de l'articulation, paralysie et parésie, amnésie.

Rares : hypertension.

Très rare : myasthénie grave.

Des organes de la vision

Souvent : troubles oculaires, vision floue, photophobie.

Peu fréquent : cataracte.

Rare : cécité.

Fréquence inconnue : neuropathie optique.

Des organes de l'ouïe et de l'équilibre

Souvent : acouphènes.

Peu fréquent : perte auditive.

Rare : surdité neurosensorielle.

Très rare : perte auditive.

Du côté du coeur

Souvent : troubles ischémiques de l'artère coronaire, tachycardie.

Peu fréquent : insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations.

Rare : épanchement péricardique.

Du système vasculaire

Très fréquent : hypertension.

Souvent : complications thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotenseurs, saignements, troubles vasculaires périphériques.

Rarement : thrombose veineuse profonde des extrémités, choc, infarctus.

Du système respiratoire troubles thoraciques et médiastinaux

Fréquent : Affections parenchymateuses pulmonaires, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion nasale et inflammation.

Rarement : insuffisance respiratoire, troubles respiratoires, asthme bronchique.

Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Du tractus gastro-intestinal

Très fréquent : diarrhée, nausées.

Souvent : manifestations et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, saignements gastro-intestinaux, ulcères et perforations gastro-intestinaux, ascite, stomatite et ulcères, constipation, manifestations et symptômes dyspeptiques, flatulences, sensation de ballonnement et de distension dans l'abdomen, selles molles.

Rarement : pancréatite aiguë et chronique, péritonite, iléus paralytique, reflux gastro-oesophagien, troubles de la fonction sécrétoire de l'estomac.

Rarement : pseudokystes du pancréas, occlusion intestinale partielle (eubileus).

Du système hépatobiliaire

Fréquent : troubles des voies biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère.

Rare : maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l'artère hépatique.

Très rare : insuffisance hépatique.

De la peau et du tissu sous-cutané

Souvent : éruption cutanée, démangeaisons, alopécie, acné, hyperhidrose.

Peu fréquent : dermatite, photosensibilité.

Rare : nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Souvent : douleurs articulaires, dorsalgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres.

Rarement : troubles des articulations.

Rarement : diminution de la mobilité.

Du côté des reins et des organes du système urinaire

Très fréquent : insuffisance rénale.

Fréquent : Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire, anomalies urinaires, oligurie, troubles de la vessie et de l'urètre.

Peu fréquent : syndrome hémolytique et urémique, anurie.

Très rare : néphropathie, cystite hémorragique.

Du système reproducteur et des glandes mammaires

Souvent : dysménorrhée et saignements utérins.

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Souvent: états fébriles, douleurs et inconfort, états asthéniques, œdème, violations de la thermorégulation.

Rarement: syndrome pseudo-grippal, état d'agitation, apparition de sensations inhabituelles, insuffisance fonctionnelle de nombreux organes, sensation de pression dans la poitrine, violation de la perception de la température ambiante.

Rare : Chute, ulcères, douleurs thoraciques constrictives, soif.

Très rare : augmentation de la masse de tissu adipeux.

Fréquence inconnue : neutropénie fébrile.

Laboratoire recherché et moi

Très fréquent : fonction hépatique anormale.

Souvent: une augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang, une augmentation du poids corporel.

Rarement : taux élevés d'amylase sanguine, indicateurs ECG anormaux, troubles du rythme cardiaque et du pouls, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrrose sanguine.

Très rare : résultats anormaux à l'échocardiogramme.

Blessures, empoisonnements et complications procédurales

Souvent : dysfonctionnement primaire du greffon.

Des erreurs de traitement ont été signalées, y compris la substitution accidentelle, involontaire ou incontrôlée de préparations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée. Plusieurs cas associés de rejet de greffe ont été rapportés.

Des études cliniques sur des patients transplantés rénaux traités par Envarsus ont montré que les effets indésirables les plus fréquents (chez au moins 2% des patients) étaient des tremblements, un diabète sucré, une élévation de la créatinine sanguine, une infection des voies urinaires, une hypertension, une infection par le virus BK, une insuffisance rénale, une diarrhée, les réactions de toxicité à d'autres substances et la néphropathie toxique, qui sont des phénomènes connus dans les populations concernées de patients sous traitement immunosuppresseur. En général, il n'y a pas de différences significatives entre les effets indésirables associés à Envarsus une fois par jour et à la capsule de tacrolimus à libération immédiate (Prograf). DE Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2% des patients) dans les études cliniques chez les patients transplantés hépatiques traités par Envarsus étaient les tremblements, les maux de tête, la fatigue, l'hyperkaliémie, l'hypertension, l'insuffisance rénale, l'élévation de la créatinine sanguine, les étourdissements, l'hépatite C, les crampes musculaires. , la teigne, la leucopénie, la sinusite et les infections des voies respiratoires supérieures, qui sont des événements connus et surviennent chez une population appropriée de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme dans le cas des patients après transplantation rénale, aucune différence significative n'a été établie entre les effets indésirables associés à l'administration d'Envarsus une fois par jour et le tacrolimus, gélules à libération immédiate (Prograf).

Signalement des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'enregistrement du médicament. Cela vous permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Nous demandons aux professionnels de la santé de signaler tout effet indésirable éventuel via le système national de déclaration.

Date de péremption

30 mois.

Après ouverture du sachet en aluminium, conserver 45 jours.

Conditions de stockage

Conserver dans le sachet aluminium d'origine à l'abri de la lumière à une température ne dépassant pas 25 °C.

Garder hors de la portée des enfants.

H incompatibilité

N'est pas applicable.

Forfait

10 comprimés sous blister, 3 blisters avec un déshydratant dans un sachet en aluminium ; 1, 2 ou 3 sachets dans un carton accompagné d'une notice d'utilisation médicale.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

Rottendorf Pharma GmbH/Rottendorf Pharma GmbH I.

Chiese Farmaceutici S.p.L./Chiesi Farmaceutici S p.A.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Emplacement du fabricant et adresse du lieu d'affaires

Ostenfelder Strasse 51–61, 59320 Ennigerloh, Allemagne

Via San Leonardo 96, 43122. Parme, Italie

St. Gonzagagasse 16/16, 1010 Vienne, Autriche/Gonzagagasse 16/16, 1010 Vienne, Autriche.