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Composé

ingrédient actif : voriconazole ;

1 comprimé pelliculé contient du voriconazole 50 mg ou 200 mg ;

excipients : lactose monohydraté ; povidone K 29-32; croscarmellose sodique; amidon prégélatinisé; stéarate de magnésium; eau purifiée;

composants d'enrobage : lactose monohydraté ; l'hypromélose; dioxyde de titane (E 171); triacétine; l'eau est purifiée.

Forme posologique

Comprimés pelliculés.

Propriétés physiques et chimiques de base :

50 mg : comprimés pelliculés ronds, biconvexes, blancs ou blanc cassé, gravés « V9CN » sur une face et « 50& raquo ; avec un autre;

200 mg : comprimés pelliculés blancs ou blanc cassé, ovales, biconvexes, gravés « V9CN » sur une face et « 200 » sur l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique

Agents antifongiques à usage systémique. Dérivés de triazole. Code ATC J02A C03.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

Mécanisme d'action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le principal mécanisme d'action du voriconazole est l'inhibition de la réaction de déméthylation du 14-lanostérol, médiée par le cytochrome fongique P450, qui est le principal maillon de la biosynthèse de l'ergostérol fongique. L'accumulation de 14-méthylstérol est corrélée à la perte subséquente d'ergostérol par les membranes cellulaires fongiques et peut être responsable de l'activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole s'est avéré plus sélectif pour les enzymes fongiques du cytochrome P450 que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 chez différents mammifères.

Pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans 10 études thérapeutiques, les concentrations plasmatiques moyennes et maximales médianes chez les patients étaient de 2425 ng/mL (intervalle interquartile 1193–4380 ng/mL) et 3742 ng/mL (intervalle interquartile 2027–6302 ng/mL). Relation positive entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et l'efficacité au cours des études thérapeutiques effet n'a pas été établi et n'a pas été démontré dans des études de prévention.

L'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique des études cliniques a montré une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les tests anormaux de la fonction hépatique et les troubles visuels. Les ajustements de dose n'ont pas été étudiés au cours des études de prophylaxie.

Efficacité et sécurité cliniques

Le voriconazole in vitro démontre une activité antifongique contre un large éventail d'espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole et des souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) et une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. De plus, le voriconazole a démontré une activité fongicide in vitro contre de nouveaux champignons pathogènes, y compris des espèces telles que Scedosporium ou Fusarium, qui ont une sensibilité limitée aux agents antifongiques existants.

L'efficacité clinique (définie comme une réponse partielle ou complète) du voriconazole a été démontrée pour diverses espèces d'Aspergillus dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, diverses espèces de Candida dont C. albicans, C glabrata , C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis, un nombre limité de souches des espèces C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guilliermondii, diverses espèces de Scedosporium dont S. apiospermum, S. prolificans et diverses espèces de Fusarium.

Autres infections fongiques, etc. contre lesquelles le voriconazole efficace (souvent avec une réponse partielle et complète) comprend des infections individuelles causées par Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidio rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diverses espèces de Penicillium, y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et diverses espèces de Trichosporoni, y compris les infections à T. beigelii.

Une activité in vitro contre des souches cliniques a été observée pour diverses espèces d'Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, l'inhibition de la plupart des souches se produisant à des concentrations de voriconazole de 0,05 à 2 µg/mL. L'activité in vitro du médicament contre diverses espèces de Curvularia et diverses espèces de Sporothrix a été démontrée, mais la signification clinique de cette activité n'a pas encore été élucidée.

Limites de sensibilité

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d'obtenir des échantillons de culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologiques, histopathologiques) pour isoler et identifier les agents pathogènes à l'origine de l'infection. La thérapie peut être commencée avant que les résultats de la culture et d'autres études de laboratoire ne soient connus; cependant, dès que les résultats de ces études seront disponibles, ajuster de manière responsable le traitement anti-infectieux.

Les espèces les plus couramment infectieuses chez l'homme comprennent C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, qui ont toutes des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de voriconazole inférieures à 1 mg/L. Cependant, l'activité in vitro du voriconazole contre différentes espèces de Candida n'est pas la même. En particulier, pour C. glabrata, les CMI du voriconazole pour les souches résistantes au fluconazole sont proportionnellement plus élevées que pour les souches sensibles au fluconazole. Par conséquent, tous les efforts possibles doivent être faits pour identifier Candida au niveau de l'espèce. Lorsque les résultats des tests de sensibilité aux antifongiques sont disponibles, les données de CMI peuvent être interprétées à l'aide des critères de sensibilité du Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST).

Limites de sensibilité EUCAST

Tableau 1

Expérience clinique d'application. Dans cette section, un résultat favorable de l'utilisation d'un médicament est défini comme une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients atteints d'aspergillose avec un mauvais pronostic. Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre diverses espèces d'Aspergillus. L'efficacité du voriconazole et son avantage en termes de survie par rapport au médicament standard amphotéricine B en tant que traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans un essai ouvert, randomisé et multicentrique de 277 patients immunodéprimés traités pendant 1 an. Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse à une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg env. toutes les 12 heures pendant 7 jours. La voie d'administration peut être modifiée par l'administration orale d'une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (2 à 85 jours). Après traitement intraveineux, la durée médiane d'utilisation du voriconazole par voie orale était de 76 jours (2–232 jours). Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle de tous les symptômes associés et modifications radiographiques/bronchoscopiques avant le traitement) a été observée chez 53 % des patients traités par le voriconazole contre 31 % des patients traités par le comparateur. La survie des patients sur la période de 84 jours avec le voriconazole était statistiquement significativement plus élevée qu'avec le médicament de comparaison, et des avantages cliniquement et statistiquement significatifs du voriconazole ont été démontrés à la fois en termes de durée jusqu'au décès et de durée jusqu'au décès. médicament en raison de sa toxicité. Cette étude a confirmé les résultats d'une étude prospective préliminaire dans laquelle un résultat positif a été obtenu avec le médicament chez des patients présentant des facteurs de risque de mauvais pronostic, y compris la maladie du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales (généralement associées à une mortalité de 100%). Dans ces études, le médicament a été étudié dans le traitement de l'aspergillose annexielle x sinus, aspergillose cérébrale, pulmonaire et disséminée chez les patients après greffe de moelle osseuse et d'organes parenchymateux, chez les patients atteints de maladies sanguines malignes, de tumeurs malignes et du SIDA.

Candidémie chez les patients sans neutropénie. L'efficacité du voriconazole versus amphotéricine B suivie de fluconazole en traitement de première intention des candidémies a été démontrée dans une étude comparative ouverte. L'étude a inclus 370 patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée, dont 248 recevaient un traitement au voriconazole. Neuf patients du groupe voriconazole et 5 patients du groupe amphotéricine B suivi du fluconazole avaient également des infections des tissus profonds confirmées mycologiquement. Les patients insuffisants rénaux n'ont pas été inclus dans l'étude. La durée médiane du traitement dans les deux groupes d'étude était de 15 jours. Sur la base des résultats de l'analyse primaire, une réponse favorable au traitement, telle qu'évaluée par le comité de contrôle des données en aveugle, a été définie comme la disparition/réduction de tous les signes cliniques et symptômes d'infection, ainsi que l'éradication de Candida du sang et zones infectées des tissus profonds, 12 semaines après la fin du traitement. Le résultat pour les patients non évalués 12 semaines après la fin du traitement a été considéré comme défavorable. Une coupe Selon les résultats de cette analyse, une évolution favorable du traitement a été observée chez 41% des patients des deux groupes de traitement.

Dans une analyse secondaire qui a utilisé les estimations du comité d'examen des données de l'étude au dernier moment pouvant être évalué (fin du traitement ou 2, 6 ou 12 semaines après le traitement), le taux de réponse favorable au traitement par le voriconazole et l'amphotéricine B avec une utilisation ultérieure de fluconazole était de 65% et 71%, respectivement.

Le taux de résultat favorable du traitement tel qu'évalué par les investigateurs à chacun de ces moments, qui peut être évalué, est présenté dans le tableau 2.

Tableau 2

Infections réfractaires graves causées par des espèces de Candida. L'étude clinique a inclus 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires sévères causées par des espèces de Candida (y compris la candidémie, la candidose disséminée et d'autres formes de candidose invasive) chez qui un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, était inefficace. Une réponse favorable au traitement par le voriconazole a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les patients infectés par des souches non-Candida albicans résistantes au fluconazole, 3 des 3 patients infectés par C. krusei (tous ont eu une réponse complète) et 6 des 8 patients infectés par C. glabrata (5 ont eu une réponse complète, 1 a eu une réponse partielle). réponse). Les données sur l'efficacité clinique ont été étayées par des données limitées sur la détermination de la sensibilité des agents pathogènes au médicament. Infections causées par différentes espèces de Scedosporium et Fusarium. Le voriconazole s'est avéré efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :

• Scedosporium spp. : Une réponse favorable au traitement par voriconazole a été observée chez 16 des 28 patients infectés par S. apiospermum (6 patients avec une réponse complète, 10 avec une réponse partielle) et 2 des 7 patients avec S. prolificans (tous deux avec une réponse partielle ). ). De plus, favorable une réponse a été observée chez 1 patient sur 3 infecté par plus d'un agent pathogène, y compris différentes espèces de Scedosporium ;
• Espèces de Fusarium : le traitement par le voriconazole a réussi chez 7 des 17 patients (3 réponses complètes, 4 réponses partielles). Sur les 7 patients, 3 avaient une infection oculaire, 1 avait une infection des sinus et 3 patients avaient une infection disséminée. 4 autres patients atteints de Fusarium ont été infectés par plusieurs agents pathogènes ; 2 de ces patients ont eu une issue favorable au traitement.

La majorité des patients traités par le voriconazole pour les infections rares énumérées ci-dessus ont présenté une intolérance ou une résistance aux agents antifongiques précédemment utilisés.

La prévention primaire des infections fongiques invasives est l'efficacité chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques sans infection fongique invasive précédemment confirmée ou suspectée. Le voriconazole a été comparé à l'itraconazole en prévention primaire dans une étude ouverte, comparative et multicentrique chez des adultes et des adolescents recevant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques sans infection fongique invasive confirmée ou suspectée auparavant. Le succès a été défini comme la capacité à effectuer une prophylaxie avec le médicament à l'étude jusqu'à 100 jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (en continu pendant > 14 jours) et la survie sans infection fongique invasive précédemment confirmée ou suspectée dans les 180 jours suivant la greffe de tige hématopoïétique. Le groupe « population de traitement » modifiée (ITT) comprenait 465 receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, dont 45% avaient une leucémie myéloïde aiguë. Le conditionnement a été prescrit chez 58% de tous les patients. La prophylaxie médicamenteuse à l'étude a commencé immédiatement après la greffe de cellules souches hématopoïétiques : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 patients ont reçu de l'itraconazole. La durée moyenne de la prophylaxie médicamenteuse à l'étude dans le groupe ITT était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l'itraconazole. Les ratios de performance et autres critères de performance secondaires sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3

*Mesure principale de l'efficacité de l'étude.

** Différence de ratios, valeurs IC 95% et valeurs P obtenues après ajustement pour la randomisation.

Taux d'occurrence d'infection fongique invasive jusqu'au jour 180 et critère de jugement principal de l'étude, c'est-à-dire l'efficacité au jour 180, pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et de conditionnement, respectivement, sont présentés dans le tableau 4.

Leucémie aiguë myéloïde

Tableau 4

*Mesure principale de l'efficacité de l'étude.

** Démontre pas moins d'efficacité avec une marge de 5%.

*** Différence des ratios et IC à 95 % après ajustement pour la randomisation.

Régime de conditionnement myéloablatif

Tableau 5

*Mesure principale de l'efficacité de l'étude.

** Démontre pas moins d'efficacité avec une marge de 5%.

*** Différence des ratios et IC à 95 % après ajustement pour la randomisation.

Prévention secondaire des infections fongiques invasives - efficacité chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec o ou suspicion d'infection fongique invasive. Le voriconazole a été étudié en tant qu'agent de prévention secondaire dans une étude ouverte, multicentrique et inégalée portant sur des receveurs adultes d'une allogreffe de cellules souches atteints d'une infection fongique invasive précédemment confirmée ou suspectée. Le critère initial d'évaluation de l'efficacité était l'incidence des infections fongiques invasives précédemment confirmées ou suspectées au cours de la première année suivant la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le groupe IVS comprenait 40 patients ayant des antécédents d'infections fongiques invasives, dont 31 avec aspergillose, 5 avec candidose et 4 avec d'autres types d'infections fongiques invasives. La durée médiane de la prophylaxie médicamenteuse à l'étude dans le groupe IVS était de 95,5 jours.

Des infections fongiques invasives préalablement confirmées ou suspectées sont survenues chez 7,5 % (3/40) des patients au cours de la première année après la greffe de cellules souches hématopoïétiques, y compris un cas de candidémie, un cas de scédosporose (les deux étaient des rechutes d'une infection fongique invasive antérieure). Le taux de survie au jour 180 était de 80,0% (32/40) et à 1 an de 70,0% (28/40). Durée de la thérapie. Dans les essais cliniques, 705 patients ont utilisé le voriconazole pendant plus de 12 semaines et 164 patients pendant plus de 6 mois.

Enfants. 53 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ont été traités par le voriconazole en deux essais cliniques ouverts, non comparables et multicentriques. Une étude a inclus 31 patients atteints d'aspergillose invasive possible, confirmée ou probable, dont 14 patients avaient une aspergillose invasive confirmée ou probable. Ces patients ont été inclus dans les analyses d'efficacité des données d'un ensemble modifié de patients traités. La deuxième étude a inclus 22 patients atteints de candidose invasive, en particulier de candidémie et de candidose œsophagienne, qui avaient besoin d'un traitement primaire ou secondaire. Parmi ces patients, 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité des données d'un ensemble modifié de patients traités. Chez les patients atteints d'aspergillose invasive, le taux de réponse global cumulé à 6 semaines était de 64,3 % (9 sur 14) ; le taux de réponse global chez les patients âgés de 2 à 12 ans était de 40% (2 sur 5) et chez les patients âgés de 12 à 18 ans, il était de 77,8% (7 sur 9). Chez les patients atteints de candidémie, le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6 sur 7) et pour les patients atteints de candidose œsophagienne, il était de 70 % (7 sur 10). Le taux de réponse groupé (chez les patients atteints de candidémie et de candidose œsophagienne combinées) était de 88,9 % (8 sur 9) chez les patients âgés de 2 à 12 ans et de 62,5 % (5 sur 8) chez les patients âgés de 12 à 18 ans.

Etudes cliniques pour déterminer l'intervalle QTc. Pour évaluer l'effet des médicaments à l'étude sur l'intervalle QT chez des volontaires sains, un o Étude croisée contrôlée par placebo, randomisée, à dose unique avec le médicament à l'étude. L'étude a utilisé trois doses de voriconazole et de kétoconazole par voie orale. L'allongement maximal moyen ajusté au placebo de l'intervalle QTc par rapport au départ était de 5,1, 4,8 et 8,2 ms après voriconazole 800, 1200 et 1600 mg et, respectivement, de 7,0 ms après kétoconazole 800 mg. Aucun participant à l'étude n'a obtenu d'allongement de l'intervalle QTc ≥ 60 ms par rapport au départ. Aucun des participants à l'étude n'a dépassé le seuil potentiellement cliniquement significatif de 500 ms.

Pharmacocinétique.

Propriétés pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique du voriconazole a été étudiée chez des volontaires sains, des groupes particuliers et des patients. Avec administration orale du médicament à des doses de 200 mg ou 300 mg 2 fois par jour pendant 14 jours chez les patients présentant un risque accru de développer une aspergillose (principalement chez les patients atteints de néoplasmes malins des tissus lymphatiques et hématopoïétiques), caractéristiques pharmacocinétiques et étude, à savoir, le cumul et la nature non linéaire de la pharmacocinétique étaient similaires à ceux des volontaires sains.

La pharmacocinétique du voriconazole n'est pas linéaire en raison de son métabolisme important. Lorsque la dose est augmentée, l'augmentation de l'exposition est plus que proportionnelle. On estime qu'avec l'administration orale, l'augmentation de la dose le médicament de 200 à 300 mg lorsqu'il est pris 2 fois par jour entraîne une augmentation de son exposition (ASCτ) de 2,5 fois en moyenne. Une dose d'entretien orale de 200 mg (ou 100 mg pour les patients pesant moins de 40 kg) atteint une exposition correspondant à 3 mg/kg lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse. Une dose d'entretien orale de 300 mg (ou 150 mg pour les patients pesant moins de 40 kg) atteint une exposition correspondant à 4 mg/kg lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse. Avec l'utilisation de doses de charge de voriconazole par voie intraveineuse ou orale, sa concentration dans le plasma sanguin est proche de l'équilibre dans les 24 premières heures de traitement. Si le schéma de doses de charge n'est pas utilisé, avec une utilisation répétée de voriconazole 2 fois par jour chez la plupart des patients, son cumul avec l'atteinte de la concentration d'équilibre dans le plasma sanguin se produit le 6ème jour.

Absorption

Le voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est de 96%. Avec l'utilisation répétée de voriconazole avec un repas riche en graisses, les niveaux de Cmax et d'ASCτ ont diminué de 34 % et 24 %, respectivement. Les modifications du pH gastrique n'affectent pas l'absorption du voriconazole.

Distribution

Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre est estimé à 4,6 L/kg, indiquant une sa distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole est estimée à 58%.

Le voriconazole a été identifié en quantités détectables dans tous les échantillons de liquide céphalo-rachidien prélevés sur 8 patients dans le cadre d'un programme de recherche philanthropique.

Métabolisme

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

Le voriconazole se caractérise par une grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique. Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par un polymorphisme génétique. Par exemple, on peut s'attendre à ce que 15 à 20% des patients mongoloïdes aient un métabolisme lent de ce médicament. Parmi les représentants des races caucasienne et négroïde, le nombre de personnes au métabolisme lent est de 3 à 5%. Des études menées chez des volontaires sains de race blanche et japonaise ont démontré que les métaboliseurs lents du voriconazole présentaient une exposition au médicament (ASCτ) moyenne 4 fois plus élevée que les métaboliseurs rapides homozygotes du voriconazole dans le groupe témoin. Les "métaboliseurs rapides" hétérozygotes du voriconazole ont, en moyenne, une exposition 2 fois plus élevée au médicament que dans le groupe de comparaison - chez les "métaboliseurs rapides" homozygotes. Métabolite majeur du vorique l'onazol est un N-oxyde, représentant 72% du nombre total de métabolites radiomarqués circulant dans le plasma sanguin. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et n'affecte pas l'efficacité globale du voriconazole.

Excrétion

Le voriconazole est éliminé de l'organisme par métabolisme hépatique, moins de 2% de la dose appliquée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.

Avec le voriconazole radiomarqué, environ 80% de la radioactivité a été détectée dans l'urine après plusieurs doses intraveineuses et 83% après plusieurs doses orales. La plupart (> 94%) des substances radioactives ont été éliminées de l'organisme au cours des 96 premières heures, à la fois après l'administration orale et intraveineuse du médicament. La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole est dose-dépendante et est d'environ 6 heures après une dose orale de 200 mg. En raison de la pharmacocinétique non linéaire, la demi-vie terminale n'est pas utilisée pour évaluer l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients.

Sol

Dans une étude à doses orales multiples, les niveaux de Cmax et d'ASCτ chez les jeunes femmes en bonne santé étaient respectivement supérieurs de 83 % et 113 % à ceux des jeunes hommes en bonne santé (18 à 45 ans). Dans la même étude, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les niveaux de Cmax et d'ASCτ chez les patients. hommes et femmes plus âgés (≥ 65 ans).

Il n'y a pas eu d'ajustement posologique en fonction du sexe dans le programme clinique. Les profils de sécurité et les concentrations plasmatiques chez les femmes et les hommes étaient similaires. Ainsi, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose du médicament en fonction du sexe.

Patients âgés

Dans une étude à doses orales multiples, les niveaux de Cmax et d'ASCτ chez des hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) étaient respectivement 61% et 86% supérieurs à ceux des jeunes hommes en bonne santé (18 à 45 ans). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans la Cmax et l'ASCτ entre les femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et les jeunes femmes en bonne santé (18 à 45 ans).

Dans les études thérapeutiques, aucun ajustement posologique n'a été effectué en fonction de l'âge. Une relation a été observée entre la concentration plasmatique et l'âge du patient. Les profils de sécurité du voriconazole chez les patients jeunes et les personnes âgées étaient similaires, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients âgés.

Enfants

Dans cette catégorie de patients, une variabilité interindividuelle plus prononcée a été observée par rapport aux adultes.

La comparaison des paramètres pharmacocinétiques chez les enfants et les adultes a montré que l'exposition totale attendue (ASCτ) chez les enfants après une dose de charge de 9 mg/kg par voie intraveineuse était comparable à l'ASCτ chez les adultes après une dose de charge de 6 mg/kg par voie intraveineuse. L'exposition totale attendue chez les enfants après administration de doses d'entretien de 4 et 8 mg/kg 2 fois/jour par voie intraveineuse est comparable à l'ASCτ chez les adultes après administration de 3 et 4 mg/kg 2 fois/jour par voie intraveineuse, respectivement. L'exposition totale attendue chez les enfants après une dose d'entretien de 9 mg/kg (maximum 350 mg) deux fois par jour par voie orale est comparable à l'ASCτ chez les adultes après une administration orale de 200 mg deux fois par jour. L'exposition au voriconazole après une dose de 8 mg/kg par voie intraveineuse sera 2 fois plus élevée qu'avec une dose de 9 mg/kg par voie orale.

La dose d'entretien intraveineuse plus élevée pour les enfants que pour les adultes reflète une plus grande capacité d'élimination en raison d'un poids du foie plus élevé par rapport au poids corporel. Cependant, la biodisponibilité orale chez les enfants présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge peut être limitée. Dans de tels cas, le voriconazole par voie intraveineuse est recommandé.

L'exposition au voriconazole chez la plupart des adolescents était comparable à celle des adultes avec le même schéma posologique. Cependant, chez certains jeunes adolescents de faible poids corporel, une exposition plus faible au voriconazole a été observée par rapport à l'exposition chez les adultes. Il est possible que chez ces patients, le voriconazole soit métabolisé d'une manière plus similaire à celle observée chez les enfants que chez les adultes. D'après l'analyse pharmacocinétique, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir des doses pédiatriques.

Dans une étude à dose orale unique (200 mg) menée chez des patients ayant une fonction hépatique normale et des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 41 à 60 mg/min) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), l'insuffisance rénale n'était significativement pas affecter la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était similaire chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale.

Fonction hépatique altérée

Après administration orale de 200 mg du médicament chez des patients atteints de cirrhose hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classes A et B), le niveau d'ASCτ était supérieur de 233% au niveau observé chez les patients ayant une fonction hépatique normale. L'altération de la fonction hépatique n'affecte pas la liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques.

Dans une étude clinique orale à doses multiples, les niveaux d'ASCτ étaient similaires chez les patients atteints de cirrhose modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg deux fois par jour et chez les patients ayant une fonction hépatique normale sur une base quotidienne. journée. Les données sur la pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ne sont pas disponibles.

Caractéristiques cliniques

Les indications

Prévention des infections fongiques invasives chez les trans allogéniques greffe de moelle osseuse chez les patients à haut risque d'une telle complication.

Le voriconazole est utilisé chez l'adulte et l'enfant de plus de 2 ans pour traiter :

• aspergillose invasive;
• candidémie, non accompagnée de neutropénie;
• infections invasives graves causées par Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole ;
• infections fongiques graves causées par les espèces Scedosporium et Fusarium.

Chez les patients présentant des infections avancées et des infections potentiellement menaçantes, Voriconazole Vista doit être utilisé comme traitement initial.

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.
• Utilisation simultanée avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine ou l'ivabradine, car une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et occasionnellement le développement de torsades de pointes et de tachycardie ventriculaire (voir . rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").
• Utilisation simultanée avec la rifampicine, la carbamazépine et le phénobarbital, car ces médicaments peuvent réduire de manière significative la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions").
• À la fois L'utilisation de doses standard de voriconazole avec l'éfavirenz à une dose de 400 mg/jour n'est pas recommandée, car l'utilisation d'éfavirenz à de telles doses réduit significativement la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin chez des volontaires sains. Le voriconazole augmente également significativement la concentration d'efavirenz dans le plasma sanguin (voir la rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions » ; en cas d'utilisation de doses plus faibles, voir la rubrique « Particularités d'utilisation »).
• Utilisation simultanée avec des doses élevées de ritonavir (400 mg ou plus 2 fois par jour), car l'utilisation de telles doses de ritonavir entraîne une diminution significative de la concentration de voriconazole dans le plasma sanguin chez des volontaires sains (lors de l'utilisation de doses plus faibles de ritonavir, voir section "Particularités d'application").
• Utilisation simultanée avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4, car une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un ergotisme (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions").
• Utilisation simultanée avec le sirolimus, car le voriconazole peut augmenter significativement la concentration de sirolimus dans le plasma sanguin (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions").
• Utilisation simultanée avec le millepertuis (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et d'autres autres types d'interactions »).
• Utilisation simultanée avec le vénétoclax en début de traitement et pendant la phase de titration de la dose de vénétoclax, le voriconazole étant susceptible d'augmenter significativement la concentration de vénétoclax dans le plasma sanguin et d'augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et d'autres types d'interactions").

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le voriconazole est métabolisé et inhibe l'activité des isoenzymes du cytochrome P450 - CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole, respectivement, et il est probable que le voriconazole augmentera les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes CYP P450 ; cela s'applique en particulier aux substances métabolisées par le CYP3A4, car le voriconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4, bien que l'augmentation de l'AUC dépende du substrat (voir tableau ci-dessous).

Une étude d'interaction médicamenteuse a été réalisée chez des hommes volontaires en bonne santé qui ont reçu plusieurs doses orales de voriconazole 200 mg deux fois par jour pour atteindre l'état d'équilibre. Ces résultats sont pertinents pour d'autres populations et usages.

Le voriconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients prenant simultanément un médicament connu pour améliorer perd l'intervalle QTc. S'il existe également une possibilité que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques de substances métabolisées par les isoenzymes CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide et l'ivabradine), l'utilisation concomitante est contre-indiquée.

Les interactions du voriconazole avec d'autres médicaments sont présentées dans le tableau 6 (1 fois par jour est rapporté comme QD, 2 fois par jour comme BID, 3 fois par jour comme TID, non défini comme ND). La désignation de chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur un intervalle de confiance à 90% pour le rapport des valeurs moyennes géométriques dans (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la plage de 80 à 125%. Un astérisque (*) indique une interaction bidirectionnelle. AUCτ, AUQt et AUC 0-∞ signifient respectivement l'aire sous la courbe au-dessus de l'intervalle de dose, du temps "0" au temps avec un indicateur déterminé et du temps "0" à l'infini.

Les interactions dans le tableau ci-dessous sont présentées dans l'ordre suivant : celles nécessitant un Vfend France ajustement posologique et une surveillance clinique et/ou biologique attentive sont contre-indiquées et n'ont pas d'interaction pharmacocinétique significative, mais peuvent avoir une importance clinique dans cette gamme thérapeutique.

Tableau 6

Fonctionnalités des applications

Hypersensibilité

Voriko doit être utilisé avec prudence nazol chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres azoles.

Troubles cardiovasculaires

L'utilisation du voriconazole s'est accompagnée d'un allongement de l'intervalle QTc. Il y a eu de rares cas de torsades de pointes chez des patients prenant du voriconazole avec des facteurs de risque tels qu'un antécédent de chimiothérapie cardiotoxique, une cardiomyopathie, une hypokaliémie et des médicaments concomitants pouvant y contribuer. Le voriconazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections potentiellement proarythmiques telles que :

• allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc ;
• cardiomyopathie, en particulier, dans le contexte d'une insuffisance cardiaque;
• bradycardie sinusale;
• arythmie symptomatique existante ;
• utilisation concomitante d'un médicament connu pour allonger l'intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie doivent être identifiées et corrigées, si nécessaire, avant et pendant le traitement par le voriconazole. Une étude clinique impliquant des volontaires sains a été menée, qui a étudié l'effet sur l'intervalle QTc de doses uniques de voriconazole, jusqu'à 4 fois la dose quotidienne habituelle. Aucun des patients n'a présenté d'intervalle dépassant le seuil potentiellement cliniquement significatif de 500 ms.

Hépatotoxicité

Il y a des rapports de cas rares x réactions hépatiques graves au cours du traitement par le voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, y compris des cas mortels). Des cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves (principalement des maladies malignes du système sanguin). Des réactions hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont survenues chez des patients sans autres facteurs de risque identifiés. L'insuffisance hépatique était généralement réversible à l'arrêt du traitement. Surveillance de la fonction hépatique.

Les patients prenant du voriconazole doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de l'hépatotoxicité. La surveillance des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (à savoir, AST et ALT) au début du traitement par le voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être la plus courte possible ; cependant, si le traitement est poursuivi sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque, la fréquence de la surveillance peut être réduite à une fois par mois s'il n'y a pas de changement dans les tests de la fonction hépatique.

En cas d'augmentation marquée des tests de la fonction hépatique, le voriconazole doit être arrêté sauf si les résultats d'une évaluation médicale du rapport bénéfice/risque justifient la poursuite de l'utilisation du médicament. Une surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables des organes de la vision

Des cas prolongés ont été signalés effets indésirables des organes de la vision, y compris vision floue, névrite optique et œdème papillaire.

Effets indésirables des reins

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients gravement malades traités par le voriconazole. Les patients prenant du voriconazole peuvent prendre simultanément des médicaments néphrotoxiques et des comorbidités pouvant entraîner une diminution de la fonction rénale.

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés pour le développement d'une fonction rénale anormale. Une telle surveillance devrait inclure une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs de risque de développer une pancréatite aiguë (par exemple, une chimiothérapie récente, une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le voriconazole. La surveillance de l'amylase ou de la lipase sérique peut être envisagée dans ce contexte clinique.

Réactions cutanées indésirables graves

• Phototoxicité.

L'utilisation du médicament Voriconazole-Vista est associée à des manifestations de phototoxicité, en particulier à des réactions telles que taches de rousseur, lentigo, kératose actinique et pseudoporphyrie. Lors de l'utilisation du médicament, il est conseillé aux patients, y compris les enfants, d'éviter l'exposition directe au soleil et de recourir à des mesures telles que l'utilisation de vêtements de protection et crème solaire à haut indice de protection (FPS).

• Des carcinomes épidermoïdes cutanés (SCC) ont été observés chez des patients présentant des réactions phototoxiques précédemment signalées. Lorsque des réactions phototoxiques apparaissent, la consultation de divers spécialistes, dont un dermatologue, est nécessaire. L'arrêt du voriconazole et des antifongiques alternatifs doit être envisagé. Une évaluation dermatologique doit être réalisée de manière systématique et régulière à chaque fois que le voriconazole est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, dans le but de détecter et de traiter précocement les lésions précancéreuses. Le voriconazole doit être arrêté si des lésions précancéreuses ou un carcinome épidermoïde sont détectés.
• Réactions exfoliatives de la peau.

Des réactions cutanées exfoliatives telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (DRESS) sont survenues chez des patients traités par voriconazole-Vista, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales. Les patients qui développent une éruption cutanée lors de l'utilisation de Voriconazole Vista doivent être surveillés. L'utilisation du médicament doit être interrompue lorsque les lésions progressent.

Phénomènes des glandes surrénales

Une insuffisance surrénalienne est survenue chez certains patients en raison de l'utilisation d'autres azoles (p. ex., le kétoconazole ).

Des cas réversibles d'insuffisance surrénalienne ont été observés chez des patients traités par le voriconazole.

Les patients traités au long cours par le voriconazole et les corticoïdes (y compris ceux inhalés, tels que le budésonide et les corticoïdes intranasaux) doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout dysfonctionnement surrénalien pendant et après le traitement par le voriconazole (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"). autres types d'interactions).

Traitement à long terme

Le traitement ou la prophylaxie au-delà de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque. Les cliniciens doivent donc envisager de réduire la dose de voriconazole-Vista.

Des cas de carcinome épidermoïde de la peau associés à l'utilisation à long terme du médicament Voriconazole-Vista ont été signalés.

Une périostite non infectieuse avec des taux élevés de fluorure et de phosphatase alcaline a été observée chez des patients transplantés. Si le patient développe des douleurs osseuses et que les résultats radiographiques suggèrent une périostite, l'arrêt du voriconazole doit être envisagé après consultation d'autres spécialistes.

La prévention

En cas d'événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant phototoxicité et CCR, troubles oculaires sévères ou prolongés et périostite), il convient de prendre en considération la possibilité d'arrêter le voriconazole et d'utiliser des agents antifongiques alternatifs.

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450)

Lorsque la phénytoïne est co-administrée avec le voriconazole, il est recommandé de surveiller étroitement les taux plasmatiques de phénytoïne. L'utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lorsque le voriconazole est co-administré avec l'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures.

Rifabutine (puissant inducteur du CYP450)

Une surveillance attentive de l'hémogramme et des effets indésirables de la rifabutine (tels qu'une uvéite) est recommandée lorsque la rifabutine est co-administrée avec le voriconazole. La co-administration de voriconazole et de rifabutine doit être évitée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.

Ritonavir (puissant inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

La co-administration de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation de voriconazole.

Everolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la P-gp)

La co-administration de voriconazole avec l'évérolimus n'est pas recommandée, car on s'attend à ce que le voriconazole augmente considérablement les concentrations d'évérolimus. Il n'y a pas de pénurie actuellement mais il n'y a aucune preuve pour recommander une dose dans une telle situation.

Naloxégol (substrat du CYP3A4)

La co-administration de voriconazole et de naloxégol n'est pas recommandée car le voriconazole devrait augmenter significativement les concentrations de nalexol. Il n'y a pas encore suffisamment de données pour fournir des indications claires sur la dose de naloxégol dans cette situation (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Il est recommandé de surveiller fréquemment les effets indésirables et la toxicité liés à la méthadone, y compris l'allongement de l'intervalle QTc, en cas de prise avec du voriconazole, car les taux de méthadone augmentent après l'utilisation concomitante de voriconazole. Il peut être nécessaire de réduire la dose de méthadone.

Opioïdes à courte durée d'action (substrat du CYP3A4)

En cas de co-administration avec le voriconazole, une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés à courte durée d'action de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple le sufentanil) doit être envisagée. Étant donné que la demi-vie de l'alfentanil est augmentée d'un facteur 4 lorsque l'alfentanil est co-administré avec le voriconazole et, dans une étude indépendante publiée, la co-administration du voriconazole avec le fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC0-∞ moyenne du fentanyl, surveillance fréquente des effets indésirables liés aux opiacés (y compris une plus longue période de surveillance respiratoire).

Opiacés à long terme action (substrat du CYP3A4)

En cas de co-administration avec le voriconazole, il faut envisager de réduire la dose d'oxycodone et d'autres opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, l'hydrocodone). Une surveillance fréquente des effets indésirables liés aux opiacés peut être nécessaire.

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

La co-administration de voriconazole oral et de fluconazole oral a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l'ASCτ du voriconazole chez des volontaires sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole pour inverser cet effet n'a pas été étudiée. La surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé après le fluconazole.

Enfants. La sécurité et l'efficacité du médicament Voriconazole-Vista chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies (voir rubrique « Effets indésirables » et « Pharmacodynamie »). Le voriconazole est recommandé pour une utilisation chez les enfants de plus de 2 ans. Chez les enfants, une augmentation du taux d'enzymes hépatiques a été observée plus souvent (voir rubrique "Effets indésirables"). Les adultes et les enfants doivent surveiller la fonction hépatique. Chez les patients âgés de 2 à 12 ans, la biodisponibilité orale du médicament peut être limitée par une malabsorption et un poids corporel très faible. Il est recommandé à ces patients d'utiliser le médicament par voie intraveineuse.

Réactions cutanées indésirables graves (y compris cancer de la peau)

Chez les enfants, l'incidence des réactions de phototoxicité est plus élevée. Si les patients de ce groupe présentent une progression des lésions vers un carcinome épidermoïde de la peau, des mesures renforcées doivent être prises pour se protéger contre l'exposition au soleil. Il est conseillé aux enfants présentant des signes de photovieillissement, tels que des taches de rousseur ou des lentigos, d'être surveillés par un dermatologue et d'éviter l'exposition au soleil même après l'arrêt du médicament.

Informations importantes sur les excipients

1 comprimé pelliculé à 50 mg contient 7,5 mg de sodium. La prudence s'impose en cas d'utilisation chez des patients suivant un régime hyposodé.

1 comprimé pelliculé à 200 mg contient 30 mg de sodium. La prudence s'impose en cas d'utilisation chez des patients suivant un régime hyposodé.

Ce médicament contient du lactose et ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase et de malabsorption du glucose et du galactose.

1 comprimé pelliculé à 50 mg contient 64,94 mg de lactose monohydraté.

1 comprimé pelliculé à 200 mg contient 259,76 mg de lactose monohydraté.

Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte. L'étude animale a montré la reproduction toxicité active. Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

Le voriconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère ne l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

période d'allaitement

Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. Au début du traitement par le voriconazole, l'allaitement doit être interrompu.

fonction de reproduction

Les études animales n'ont montré aucune altération de la fertilité.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes

Le voriconazole a un effet modéré sur la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes. Cela peut entraîner des changements visuels temporaires et réversibles, notamment une vision floue, une perception visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Lorsque ces symptômes apparaissent, les patients doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines.

Dosage et administration

Mode d'application

Voriconazole Vista doit être pris au moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas. Avant de commencer l'utilisation du médicament et pendant son utilisation, la surveillance des déséquilibres électrolytiques, tels que à l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, l'hypocalcémie et, si nécessaire, leur correction.

Traitement

adultes

Le traitement doit être initié avec une dose de charge de Voriconazole-Vista pour atteindre des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre dès le premier jour. Sur la base de la biodisponibilité orale élevée (96%) de l'indication clinique, une transition de l'administration intraveineuse à l'administration orale est effectuée.

Des recommandations posologiques détaillées sont fournies dans le tableau 7.

Tableau 7

*Ceci s'applique également aux patients de plus de 15 ans.

Durée du traitement

Le traitement doit être le plus court possible, en fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. réception de vol conazole pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubrique « Particularités d'utilisation » et « Pharmacodynamie »).

Ajustement posologique (adultes)

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg 2 fois par jour par voie orale. Pour les patients pesant moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne peut pas tolérer des doses plus élevées, réduire la dose orale de 50 mg par paliers jusqu'à ce qu'une dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients pesant moins de 40 kg) soit atteinte.

Pour une utilisation prophylactique, voir les informations ci-dessous

Enfants (âgés de 2 à 12 ans) et enfants de faible poids corporel (12 à 14 ans, poids corporel < 50 kg). La posologie doit être la même que pour les enfants, car chez les adolescents, le métabolisme du voriconazole est plus similaire à celui des enfants que des adultes.

Schéma posologique recommandé

Remarque : Recommandé sur la base d'une analyse pharmacocinétique d'une population de 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à 12 ans et de 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à 17 ans.

Il est recommandé de commencer le traitement avec l'introduction, l'administration orale ne doit être envisagée qu'après le début d'une amélioration clinique significative. Il est à noter que l'exposition au voriconazole après une dose de 8 mg/kg par voie intraveineuse sera 2 fois plus élevée qu'avec une dose de 9 mg/kg par voie orale. Ces recommandations de dose orale pour les enfants sont basées sur des études où le voriconazole a été utilisé sous forme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence de la poudre pour suspension buvable et des comprimés chez l'enfant n'a pas été étudiée. Compte tenu du temps de transit limité attendu du tractus gastro-intestinal chez les enfants, l'absorption des comprimés chez les enfants peut différer de celle des adultes. Par conséquent, pour les enfants âgés de 2 à 12 ans, il est recommandé d'utiliser le médicament sous la forme posologique d'une suspension buvable.

Adolescents âgés de 12 à 14 ans et pesant ≥ 50 kg ; 15 à 17 ans (quel que soit le poids corporel).

La dose de voriconazole doit correspondre à la dose adulte.

Ajustement posologique (enfants [âgés de 2 à 12 ans] et adolescents de faible poids corporel [12 à 14 ans et pesant < 50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers en 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée). Si le patient ne tolère pas le traitement, la dose doit être réduite par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Prévention chez l'adulte et l'enfant

La prophylaxie doit commencer le jour de la transplantation; sa durée peut aller jusqu'à 100 jours. La prophylaxie doit être la plus courte possible, en fonction du risque de développer des infections fongiques invasives, déterminé par des signes de neutropénie ou d'immunosuppression. La poursuite de la prophylaxie jusqu'à 180 jours après la transplantation n'est possible qu'en cas d'immunosuppression en cours ou de réaction du greffon contre l'hôte.

Dosage

Le schéma posologique recommandé pour la prophylaxie est le même que pour le traitement dans les groupes d'âge respectifs.

Durée de la prophylaxie

La sécurité et l'efficacité du voriconazole pendant plus de 180 jours n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques.

L'utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Les informations suivantes s'appliquent à la fois au traitement et à la prévention.

Ajustement posologique

Ajustement posologique en cas d'efficacité insuffisante ou de développement de Les effets indésirables du voriconazole ne sont pas recommandés lors de l'utilisation du médicament à titre prophylactique.

En cas d'effets indésirables liés au traitement, la possibilité d'arrêter l'utilisation du voriconazole et de prescrire des antifongiques alternatifs doit être envisagée (voir rubriques "Effets indésirables" et "Pharmacodynamie").

Sélection de la dose lorsqu'il est utilisé simultanément avec d'autres médicaments

La phénytoïne peut être utilisée en association avec le voriconazole en augmentant la dose d'entretien du voriconazole de 200 mg à 400 mg 2 fois/jour par voie orale (de 100 mg à 200 mg 2 fois/jour par voie orale chez les patients pesant moins de 40 kg) (voir rubriques « Particularités d'utilisation » et « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

Les associations de voriconazole et de rifabutine doivent être évitées dans la mesure du possible. Mais si une telle association est nécessaire, la dose d'entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg 2 fois/jour par voie orale (de 100 mg à 200 mg 2 fois/jour par voie orale chez les patients pesant moins de 40 kg) (voir rubriques « Particularités d'utilisation » et « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »).

L'éfavirenz peut être utilisé en association avec le voriconazole en augmentant la dose d'entretien du voriconazole à 400 mg toutes les 12 heures et en diminuant la dose d'éfavirenz de 50%, soit à 300 mg une fois par jour. Après arrêt de la voriconase la doit utiliser la dose initiale d'éfavirenz (voir rubriques « Particularités d'utilisation » et « Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions »).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique "Pharmacocinétique").

Fonction rénale altérée

L'insuffisance rénale n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques du voriconazole oral. Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique "Pharmacocinétique").

La clairance du voriconazole pendant l'hémodialyse est de 121 ml/min. La quantité de voriconazole excrétée au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures n'est pas suffisante pour nécessiter un ajustement posologique du médicament.

Fonction hépatique altérée

Il est recommandé aux patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (classe Child-Pugh A ou B) d'utiliser les schémas posologiques de charge habituels, tandis que la dose d'entretien doit être réduite de 2 fois (voir rubrique "Pharmacocinétique").

Aucune étude sur l'utilisation du médicament Voriconazole-Vista chez les patients atteints de cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh classe C) n'a été menée. Informations sur la sécurité du voriconazole chez les patients présentant des anomalies des tests de la fonction hépatique (aspartate transaminase (AST), alanine transamine pour (AlAT), la phosphatase alcaline et la bilirubine totale plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée.

Voriconazole Vista a été associé à des niveaux accrus de tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques telles que la jaunisse, de sorte que les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent utiliser le médicament que lorsque les avantages l'emportent sur les risques potentiels. Une surveillance attentive des patients présentant une insuffisance hépatique doit être effectuée en ce qui concerne le développement d'effets toxiques du médicament (voir rubrique "Effets indésirables").

Enfants

La sécurité et l'efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Le voriconazole doit être utilisé chez les enfants de plus de 2 ans. Chez les enfants, une augmentation du taux d'enzymes hépatiques a été observée plus souvent. La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale chez les enfants âgés de 2 à 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge peut être limitée. Dans ce cas, l'introduction du voriconazole est recommandée. La fréquence des réactions phototoxiques est plus élevée chez les enfants. Étant donné qu'il y a eu des rapports de développement de carcinome épidermoïde (SCC), des mesures strictes de protection solaire sont justifiées pour cette population de patients. Pour les enfants présentant un photovieillissement de la peau, tels que des lentigines ou des éphélides, il est recommandé d'éviter l'exposition à tvia la lumière du soleil et être examiné par un dermatologue même après l'arrêt du traitement.

Surdosage

Il existe des données sur trois cas de surdosage accidentel. Tous les cas sont survenus chez des enfants ayant reçu une dose intraveineuse de voriconazole correspondant à 5 fois la dose recommandée.

Les symptômes.

Il y a eu des rapports d'un seul effet indésirable de photophobie d'une durée de 10 minutes.

Traitement.

Il n'y a pas d'antidote connu pour le voriconazole. Le voriconazole est soumis à une hémodialyse avec une clairance de 121 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut éliminer le voriconazole de l'organisme.

Effets indésirables

Le profil de sécurité du voriconazole chez l'adulte est basé sur les informations d'une base de données de sécurité intégrée couvrant plus de 2000 personnes (dont 1603 patients adultes dans des études thérapeutiques) et 270 patients adultes supplémentaires dans des études de prévention. Ce groupe de patients est assez diversifié et comprend des patients atteints d'hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH atteints de candidose œsophagienne et d'infections fongiques réfractaires, des patients sans neutropénie avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles visuels, de la fièvre, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, de la diarrhée, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, un syndrome de détresse respiratoire et des douleurs abdominales. Gravité Pobo les réactions étaient généralement légères à modérées. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse selon l'âge, la race ou le sexe. La plupart des études étant ouvertes, tous les effets indésirables pouvant avoir un lien de causalité avec l'utilisation du voriconazole sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables ont été définis sur la base de données regroupées sur 1873 patients adultes ayant participé à des études thérapeutiques (1603) et de prévention (270).

Les effets indésirables sont donnés par systèmes et classes d'organes et par fréquence : très souvent (≥ 1/10) ; souvent (≥1/100 et <1/10); rarement (≥1/1000 et <1/100); rarement (≥1/10000 et <1/1000); très rarement (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de manifestations.

*Effets indésirables détectés après la mise sur le marché du médicament.

1 Y compris la neutropénie fébrile et la neutropénie.

2 Y compris le purpura thrombopénique immunologique.

3 Y compris raideur de la nuque et tétanie.

4 Y compris l'encéphalopathie ischémique hypoxique et l'encéphalopathie métabolique.

5 Y compris akathisie et parkinsonisme.

6 Voir « Déficience visuelle » dans la rubrique « Effets indésirables ».

7 Une névrite optique à long terme a été rapportée après la mise sur le marché du médicament (voir rubrique « Particularités d'utilisation »).

8 Voir la section Considérations relatives à l'application.

9 Y compris dyspnée et dyspnée sur le plan physique oh charge.

10 Comprend les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, l'hépatite toxique, les lésions des cellules hépatiques et l'hépatotoxicité.

11 Y compris gonflement autour des yeux, gonflement des lèvres et gonflement de la cavité buccale.

Description de quelques effets indésirables

Violation de la vue. Les troubles visuels avec le voriconazole sont très fréquents. Dans les études thérapeutiques, les troubles visuels associés au traitement par le voriconazole étaient très fréquents (en particulier, vision floue, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, troubles visuels, présence de cercles de halo arc-en-ciel dans le champ visuel, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, diminution de l'acuité visuelle, luminosité visuelle, perte du champ visuel, corps flottants du corps vitreux et xanthopsie). Dans ces études, pendant le traitement à court et à long terme, environ 21 % des patients ont présenté une perception visuelle altérée/améliorée, une vision floue, une perception des couleurs altérée ou une photophobie. Ces troubles visuels étaient temporaires et complètement réversibles, la plupart ayant disparu spontanément en 60 minutes. Aucun effet Vfend générique visuel à long terme cliniquement significatif n'a été observé. Il y avait des preuves d'atténuation de ces phénomènes avec l'administration répétée de voriconazole. La déficience visuelle était généralement légère, entraînant rarement l'arrêt du médicament et ne s'accompagnant pas de complications à long terme. La déficience visuelle peut être causée par des concentrations plus élevées taux plasmatiques et/ou doses. Le mécanisme d'action est inconnu, bien que le site d'action soit le plus souvent la rétine. Dans une étude chez des volontaires sains portant sur l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a provoqué une diminution de l'amplitude des ondes de l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG n'ont pas duré plus de 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles après l'arrêt du voriconazole. Des effets indésirables visuels à long terme ont été rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation du voriconazole.

Réactions dermatologiques. Les réactions dermatologiques étaient fréquentes chez les patients traités par le voriconazole, cependant, ces patients avaient des conditions médicales sous-jacentes graves et prenaient divers médicaments concomitants. La plupart des éruptions cutanées étaient d'intensité légère ou modérée. Dans de rares cas, des patients ont présenté des réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (peu fréquent), une nécrolyse épidermique toxique (rare), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (DRESS) (rare) et un érythème polymorphe (rare), pendant le traitement avec Voriconazole Vista. Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être étroitement surveillé. Le voriconazole doit être arrêté si la lésion progresse. Des réactions de photosensibilité telles que des éphélides, des lentigos et des kératoses actiniques ont été rapportées, en particulier lors de traitements à long terme. Il y avait des rapports de carcinome épidermoïde cutané chez les patients traités par voriconazole pendant de longues périodes ; le mécanisme de ce phénomène n'a pas été établi.

Tests fonctionnels hépatiques. Avec l'utilisation du voriconazole dans un programme clinique, l'incidence globale > 3 fois la limite supérieure de la normale (pas nécessairement considérée comme un effet indésirable) des taux de transaminases était de 18,0% chez les adultes et de 25,8% chez les enfants traités par le voriconazole. et prévention Des tests anormaux de la fonction hépatique peuvent être associés à des concentrations plasmatiques élevées et/ou à des doses élevées du médicament. La plupart des anomalies de la fonction hépatique se sont résolues avec l'utilisation continue du médicament sans ajustement posologique ou après ajustement posologique, y compris l'arrêt du médicament. Chez les patients atteints d'autres maladies sous-jacentes graves, l'utilisation de voriconazole a été associée à des cas de réactions hépatotoxiques graves. Ces réactions comprenaient la jaunisse, l'hépatite et l'insuffisance hépatique mortelle (voir rubrique "Participalités d'utilisation").

La prévention. Dans une étude ouverte, comparative et multicentrique, l'utilisation du voriconazole et de l'itraconazole en prévention primaire chez les adultes et les adolescents ayant reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques sans infection fongique invasive confirmée ou suspectée auparavant, l'arrêt complet du voriconazole en raison de et avec effets indésirables a été observé chez 39,3% des patients contre 39,6% des patients du groupe itraconazole. Les effets indésirables hépatiques liés au traitement ont entraîné l'arrêt complet du médicament à l'étude chez 50 patients (21,4%) traités par le voriconazole et chez 18 patients (7,1%) traités par l'itraconazole.

Enfants. La sécurité du voriconazole a été étudiée chez des enfants âgés de 2 à 12 ans utilisant du voriconazole dans des études pharmacocinétiques et dans des programmes de recherche caritatifs. Le profil des effets indésirables chez les enfants était similaire à celui des adultes. Cependant, il y avait une tendance associée à une détection plus fréquente d'enzymes hépatiques élevées chez les enfants par rapport aux adultes (la fréquence des taux élevés de transaminases chez les enfants était de 14,2 % contre 5,3 % chez les adultes), notée dans les études cliniques comme un effet indésirable. L'expérience post-commercialisation suggère que l'incidence des effets indésirables cutanés (en particulier l'érythème) peut être légèrement plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Les effets indésirables suivants ont été rapportés, dont le lien de causalité avec le voriconazole ne peut être exclu : réactions de photosensibilité, arythmie, pancréatite, augmentation des taux sanguins de bilirubine, élévation des enzymes hépatiques, rash et œdème papillaire. Une pancréatite a également été signalée chez des enfants ayant utilisé le médicament au cours de la période suivant la commercialisation.

Le signalement des effets indésirables suspectés après l'enregistrement du médicament est une procédure importante. Cela permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament concerné. Tout effet indésirable suspecté doit être signalé aux professionnels de la santé via le système national de déclaration.

Date de péremption

3 années.

Conditions de stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25 °C. Garder hors de la portée des enfants.

Forfait

10 comprimés pelliculés sous blister ; 1 blister dans une boîte en carton.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

Sinton Hispania, S.L.

Localisation du fabricant et adresse du lieu de son activité

St. C/Castello, No. 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelone, 08830, Espagne (responsable de la production de la série).