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Composé:

principe actif : capécitabine ;

1 comprimé enrobé contient 150 mg ou 500 mg de capécitabine ;

excipients : lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium

enveloppe du film : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E 172).

Forme posologique

Comprimés pelliculés.

Propriétés physiques et chimiques de base :

pour le dosage de 150 mg : oblong, binomial obliques, de couleur pêche clair, avec "150" gravé sur une face et lisse sur l'autre face, comprimés pelliculés

pour un dosage de 500 mg : comprimés pelliculés oblongs, biconvexes, de couleur pêche, gravés « 500 » sur une face et lisses sur l'autre face.

Groupe pharmacologique

Agents antinéoplasiques. Analogues structuraux de la pyrimidine. Code ATX L01B C06.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique.

La capécitabine est un dérivé non cytotoxique du carbamate de fluoropyrimidine, un précurseur oral du composé cytotoxique 5-fluorouracile (5-FU). La capécitabine est activée par plusieurs étapes enzymatiques. La conversion finale en 5-FU se produit sous l'action de la thymidine phosphorylase dans le tissu tumoral, ainsi que dans les tissus sains du corps, cependant, en règle générale, à un faible niveau. Dans des modèles de xénogreffes de cancer humain, la capécitabine a montré un effet synergique en association avec le docétaxel, qui peut être dû à l'augmentation de l'activité de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il a été prouvé que le métabolisme du 5-FU de manière anabolique bloque la réaction de méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, empêchant ainsi la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation de 5-FU inhibe également la synthèse d'ARN et de protéines. Étant donné que l'ADN et l'ARN sont essentiels à la division et à la croissance cellulaires, le 5-FU peut provoquer carence en thymidine, qui contribue à une croissance déséquilibrée et à la mort cellulaire. Les effets sur l'ADN et l'ARN sont plus prononcés dans les cellules à prolifération plus intense et à haut niveau de métabolisme du 5-FU.

Pharmacocinétique.

La pharmacocinétique de la capécitabine a été déterminée dans l'intervalle de doses de 502 à 3514 mg/m ² /jour. Les paramètres de la capécitabine, de la 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DPCT) et de la 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) aux jours 1 et 14 étaient similaires. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était supérieure de 30 à 35%. La réduction de la dose de capécitabine a entraîné une diminution plus que proportionnelle à la dose de l'exposition au 5-FU en raison de la pharmacocinétique non linéaire Xeloda générique du métabolite actif.

Succion

Après administration, la capécitabine est rapidement et complètement absorbée, après quoi elle est biotransformée en métabolites 5′-DPCT et 5′-DFUR. La prise de nourriture réduit le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'affecte pas de manière significative l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) du 5′-DFUR et du métabolite 5-FU qui en résulte. Lors de l'utilisation du médicament après un repas à la dose de 1250 mg/m2 le 14ème jour, les concentrations maximales Cmax de capécitabine, 5′-DPCT, 5′-DFUR, 5-FU et α-fluoro-β-alanine (FBAL ) étaient respectivement de 4, 67, 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46 µg/mL. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale Tmax est de 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34 heures, et l'ASC est de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3 µg × h/ml, respectivement.

Des études plasmatiques in vitro ont montré que pour la capécitabine, le 5'-DPCT, le 5'-DFUR et le 5-FU, la liaison aux protéines (principalement l'albumine) est de 54%, 10%, 62% et 10%, respectivement.

Métabolisme

Il est métabolisé dans le foie sous l'action de la carboxylestérase en métabolite 5'-DPCT, qui est ensuite transformé en 5'-DFUR sous l'action de la cytidine désaminase, qui se trouve principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Une activation catalytique supplémentaire du 5′-DFUR se produit en raison de la thymidine phosphorylase. Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent à la fois dans les tissus tumoraux et les tissus normaux, mais sont généralement à un faible niveau. Une biotransformation enzymatique supplémentaire de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les tissus tumoraux. Dans le cas des tumeurs colorectales, une partie importante du 5-FU est localisée dans les cellules stromales de la tumeur. Après administration orale de capécitabine chez des patients atteints d'un cancer colorectal, le rapport entre la concentration de 5-FU dans les tumeurs colorectales et celle dans les tissus adjacents était de 3,2 (intervalle de 0,9 à 8,0). Le rapport de la concentration de 5-FU dans la tumeur à la concentration plasmatique était de 21,4 (intervalle de 3,9 à 59,9, N = 8), tandis que le rapport des tissus sains à la concentration plasmatique était de 8,9 (intervalle de 3,0 à 25,8, N = 8). L'activité de la thymidine phosphorylase était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primaire par rapport à l'adj. mouvement des tissus normaux. Selon des études immunohistochimiques, la majeure partie de la thymidine phosphorylase est localisée dans les cellules stromales tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) pour former le moins toxique dihydro-5-fluorouracile (FUG2). La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour former l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). La réaction finale est le clivage du FUC par la β-uréidopropionase en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui se manifeste dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase limite la vitesse de réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques « Contre-indications » et « Particularités d'utilisation »).

Élimination : La demi-vie (T1/2) de la capécitabine, du 5'-DPCT, du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL est respectivement de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23 heures. La capécitabine et les métabolites de la capécitabine sont principalement excrétés dans l'urine. Excrétion avec l'urine - 95,5%, avec les matières fécales - 2,6%. Le principal métabolite dans l'urine est le FBAL, qui représente 57% de la dose prise. Environ 3% de la dose prise est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.

Thérapie combinée

Dans les études de phase I, il n'y a eu aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel (Cmax et ASC) et aucun effet du docétaxel et du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la capécitabine et du 5'-DFUR.

Pharmacocinétique dans des groupes cliniques spéciaux

Population f Une analyse armacocinétique a été réalisée après traitement par capécitabine 1250 mg/m ² deux fois par jour chez 505 patients atteints d'un cancer colorectal. Le sexe, la présence ou l'absence de métastases hépatiques avant le début du traitement, l'indice d'état général du patient selon Karnofsky, la concentration de la bilirubine totale, de l'albumine sérique, de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) n'ont eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients atteints d'une maladie hépatique métastatique. Selon les études pharmacocinétiques, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Les données sur la pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne sont pas disponibles.

Patients atteints d'insuffisance rénale. Avec divers degrés (de légers à sévères) d'insuffisance rénale chez les patients cancéreux, la pharmacocinétique du médicament inchangé et du 5-FU ne dépend pas de la clairance de la créatinine (CC). L'UA affecte la valeur de l'ASC 5'-DFUR (augmentation de l'ASC de 35 % - avec une diminution de la CC de 50 %) et de la FBAL (augmentation de l'ASC de 114 % avec une diminution de la CC de 50 %). Le FBAL est un métabolite qui n'a pas d'activité antiproliférative.

Âge âgé. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients d'une large tranche d'âge (27-86 ans), dont 234 patients (46 % ) avaient plus de 65 ans, l'âge n'affecte pas la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL augmente avec l'âge (avec une augmentation de l'âge de 20 %, l'ASC du FBAL augmente de 15 %), ce qui est probablement dû à une modification de la fonction rénale.

facteurs ethniques. Après ingestion de 825 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (N = 18) avaient une Cmax de capécitabine inférieure de 36% et une ASC inférieure de 24% à celle des patients caucasiens (N = 22). Les patients japonais avaient également une Cmax inférieure de 25 % et une ASC FBAL inférieure de 34 % par rapport aux patients caucasiens. La signification clinique de cette différence est inconnue. Il n'y a pas de différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5'-DPCT, 5'-DFUR et 5-FU).

Caractéristiques cliniques

Les indications

Cancer mammaire :

- cancer du sein localement avancé ou métastatique - le médicament est utilisé en association avec le docétaxel après une chimiothérapie inefficace, qui comprenait des anthracyclines ;

- cancer du sein localement avancé ou métastatique - le médicament est utilisé en monothérapie avec l'inefficacité de la chimiothérapie, y compris les taxanes et les anthracyclines, ou s'il existe une contre-indication au traitement par anthracyclines.

Cancer du côlon, cancer colorectal :

- cancer du côlon - le médicament est utilisé dans adjuva thérapie nt après traitement chirurgical d'un cancer de stade III (stade C selon Duke)

- cancer colorectal métastatique.

Cancer de l'estomac:

- utilisé comme médicament de première intention pour le traitement du cancer gastrique avancé en association avec des médicaments à base de platine.

Contre-indications

Sévère, y compris des réactions inattendues au traitement avec des fluoropyrimidines dans l'histoire. Hypersensibilité à la capécitabine ou à l'un des composants du médicament ou du fluorouracile. Absence totale connue d'activité dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique « Particularités d'utilisation »). Grossesse et allaitement. Leucopénie sévère, neutropénie, thrombocytopénie. Dysfonctionnement hépatique sévère. Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Réception simultanée avec la sorivudine ou ses analogues structuraux tels que la brivudine (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments et autres types d'interactions"). Contre-indications à l'utilisation de tout médicament utilisé en association.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été menées que chez des patients adultes.

Interaction avec d'autres médicaments

Substrats du cytochrome P450 2C9. Des études sur l'interaction de la capécitabine et d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme 2C9 du système du cytochrome P450, à l'exception de la warfarine, n'ont pas été réalisées. La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de capécitabine avec ces médicaments (par exemple, la phénytoïne).

Les anticoagulants sont des dérivés de la coumarine. La capécitabine renforce les effets des anticoagulants indirects (warfarine et phenprocoumone), ce qui peut entraîner une altération de la coagulation sanguine et des saignements quelques jours ou mois après le début du traitement par capécitabine et, dans certains cas, dans le mois qui suit la fin du traitement par capécitabine Krka . Dans une étude d'interaction pharmacocinétique clinique, après une dose unique de warfarine 20 mg, le traitement par la capécitabine a entraîné une augmentation de 57% de l'ASC de la S-warfarine et une augmentation de 91% de l'INR (International Normalized Ratio). Comme le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été perturbé, cela indique que la capécitabine inhibe l'isoenzyme 2C9 et n'affecte pas les isoenzymes 1A2 et 3A4. Chez Xeloda France les patients prenant simultanément de la capécitabine et des anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, il est nécessaire de surveiller attentivement les paramètres de la coagulation sanguine (CMT ou temps de prothrombine) et d'ajuster la dose d'anticoagulant.

Phénytoïne. Avec l'utilisation simultanée de capécitabine et de phénytoïne, il y a eu des cas isolés d'augmentation de la concentration de phénytoïne dans le plasma sanguin, accompagnée de l'apparition de symptômes d'intoxication à la phénytoïne. Chez les patients prenant la capécitabine en association avec la phénytoïne, il est recommandé de surveiller régulièrement la fin concentration de phénytoïne dans le plasma sanguin.

Acide folinique/folique. L'acide folinique n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. Cependant, l'acide folinique affecte la pharmacodynamie de la capécitabine, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité de la capécitabine : la dose maximale tolérée de capécitabine en monothérapie avec un schéma posologique intermittent est de 3000 mg/m ² par jour, et lorsqu'elle est associée à l'acide folinique (30 mg par voie orale deux fois par jour ) - seulement 2000 mg / m ² par jour. Une toxicité accrue peut survenir lors du passage du 5-FU/LV (5-fluorouracile et leucovorine) à un régime capécitabine. Ce phénomène peut également être observé lorsque l'acide folique est utilisé pour corriger une carence en acide folique en raison de la similitude entre les acides folinique et folique.

Sorivudin et ses analogues. La littérature décrit une interaction cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU résultant de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Une telle interaction pourrait potentiellement conduire à une augmentation mortelle de la toxicité des fluoropyrimidines. Par conséquent, la capécitabine CRKA ne doit pas être co-administrée avec la sorivudine ou ses analogues structuraux tels que la brivudine (voir rubrique "Contre-indications"). La période entre le début du traitement par la capécitabine et la fin du traitement par la sorivudine ou ses analogues structuraux doit être d'au moins 4 semaines.

Antiacides. Les effets des antiacides ont été étudiés contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium, sur la pharmacocinétique de la capécitabine. Les antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium augmentent légèrement la concentration de capécitabine et d'un métabolite (5'-DPCT) dans le plasma ; ils n'affectent pas les trois principaux métabolites (5′-DFUR, 5-FU et FBAL) de la capécitabine.

Allopurinol. Une interaction a été observée entre l'allopurinol et le 5-fluorouracile, avec une possible diminution de l'efficacité du 5-fluorouracile. A cet égard, l'utilisation simultanée de capécitabine CRKA et d'allopurinol doit être évitée.

Interféron alfa . La dose maximale tolérée de capécitabine est de 2000 mg/m2 par jour lorsqu'elle est utilisée en association avec l'interféron alfa-2a (3 millions d'UI/ ^m2 par jour) contre 3000 mg/ ^m2 par jour lorsque la capécitabine est utilisée seule.

Radiothérapie. La dose maximale tolérée de capécitabine en monothérapie avec un schéma posologique intermittent est de 3000 mg / m ² par jour, lorsqu'elle est associée à une radiothérapie pour le cancer du rectum - 2000 mg / m ² par jour avec un traitement continu de radiothérapie ou un quotidien 6- cours hebdomadaire de radiothérapie pendant la période du lundi au vendredi.

Oxaliplatine. Avec l'utilisation combinée de la capécitabine et de l'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab, il n'y avait pas de différence cliniquement significative dans l'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, le platine libre et le platine total.

Bévacizumab . Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine et de ses métabolites présents en présence d'oxaliplatine.

Interaction avec la nourriture

Dans toutes les études, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Étant donné que les données de sécurité et d'efficacité disponibles sont basées sur l'utilisation de la capécitabine avec de la nourriture, il est recommandé de prendre la capécitabine CRKA avec de la nourriture. La prise de capécitabine avec de la nourriture entraîne un ralentissement du taux d'absorption de la capécitabine.

Fonctionnalités des applications.

Effet toxique, dose-dépendant : diarrhée, douleurs abdominales, nausées, stomatite, syndrome main-pied (réactions cutanées main-pied, érythrodysesthésie main-pied). La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt complet du médicament, bien qu'il puisse être nécessaire d'ajuster la dose ou d'arrêter temporairement le médicament.

Diarrhée. Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent être étroitement surveillés pour la réhydratation et la récupération de la perte d'électrolytes due à la déshydratation. Des médicaments antidiarrhéiques standards (p. ex., le lopéramide) peuvent être prescrits. La diarrhée du degré II selon les critères de l'Institut national du cancer du Canada (NCIC CTC) est définie comme une augmentation du nombre de selles jusqu'à 4 à 6 fois par jour ou des selles la nuit, une diarrhée de le degré III - comme une augmentation du nombre de selles jusqu'à 7-9 fois par jour ou une incontinence fécale et une malabsorption. Degré de diarrhée IV défini comme une augmentation du nombre de selles ≥10/jour ou une diarrhée massive avec un mélange de sang, ou la nécessité de prescrire des perfusions parentérales. Si nécessaire, la dose du médicament doit être réduite (voir rubrique "Mode d'application et doses").

Déshydratation. Il est nécessaire de prévenir le développement de la déshydratation et de corriger la déshydratation si elle se produit. La déshydratation peut se développer rapidement chez les patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée. En cas de déshydratation de degré II (ou supérieur), il est nécessaire d'arrêter immédiatement le traitement par Capecitabine Krka et de corriger la déshydratation. Un traitement de récupération est possible avec une correction adéquate de la déshydratation et une correction/contrôle des causes de précipitation. Un ajustement posologique en cas d'apparition d'effets secondaires précipités est effectué si nécessaire (voir rubrique "Mode d'application et doses"). Insuffisance rénale aiguë possible (potentiellement mortelle) chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou en cas de traitement simultané par des médicaments néphrotoxiques.

Syndrome palmo-plantaire (synonymes : réactions cutanées palmo-plantaires, érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème périphérique provoqué par la chimiothérapie). Le syndrome palmo-plantaire I degré n'affecte pas l'activité quotidienne du patient et se manifeste par un engourdissement, une paresthésie, une dysesthésie, des picotements, un gonflement indolore ou une rougeur des paumes et/ou semelles et/ou inconfort.

Le degré II du syndrome palmo-plantaire se manifeste par une rougeur douloureuse et un gonflement des mains et/ou de la plante des pieds ; la gêne occasionnée par ces manifestations perturbe l'activité quotidienne du patient.

Le syndrome main-pied de grade III est défini comme une desquamation humide, une ulcération, des cloques, une douleur aiguë dans les paumes et/ou la plante des pieds et/ou un inconfort sévère qui empêche les patients de travailler ou d'accomplir leurs activités quotidiennes.

En cas de syndrome main-pied de degré II ou III, la capécitabine doit être arrêtée jusqu'à disparition des symptômes ou diminution au degré I ; lors de la prochaine apparition d'un syndrome de grade III, la dose de capécitabine doit être réduite. La vitamine B6 (pyridoxine) n'est pas recommandée pour le traitement prophylactique symptomatique ou secondaire du syndrome mains-pieds chez les patients recevant de façon concomitante de la capécitabine CRKA et du cisplatine, car des données publiées indiquent que cela peut entraîner une diminution de l'efficacité du cisplatine. Il existe certaines preuves que le dexpanthénol est efficace pour prévenir le syndrome main-pied chez les patients traités par la capécitabine.

Cardiotoxicité. Le spectre de cardiotoxicité associé au traitement par la capécitabine est similaire à celui des autres fluoropyrimidines et comprend l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les arythmies, le choc cardiogénique, la mort subite, l'arrêt cardiaque et l'insuffisance cardiaque. précision et modifications de l'ECG (y compris de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets secondaires sont plus fréquents chez les patients atteints de maladie coronarienne. Lors de l'utilisation de capécitabine, des cas d'arythmies cardiaques (y compris fibrillation ventriculaire, torsades de pointes de tachycardie ventriculaire, bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque, de cardiomyopathie ont été rapportés. La prudence s'impose lors de l'administration de capécitabine CRKA à des patients présentant une cardiopathie cliniquement significative, des arythmies et une angine de poitrine.

Hypo- ou hypercalcémie. Au cours du traitement par la capécitabine, des cas d'hypo- ou d'hypercalcémie ont été rapportés. La prudence s'impose lors de l'administration de capécitabine CRKA à des patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie sévère.

Maladies du système nerveux central ou périphérique. La prudence s'impose lors de l'administration de capécitabine CRKA à des patients atteints d'une maladie du système nerveux central ou périphérique, telle que des métastases cérébrales ou une neuropathie.

Diabète sucré ou déséquilibre électrolytique. La prudence s'impose lors de l'administration de Capecitabine Krka à des patients atteints de diabète sucré ou de troubles électrolytiques, car l'utilisation de capécitabine peut compliquer leur évolution.

Les anticoagulants sont des dérivés de la coumarine. Dans une étude d'interaction à dose unique avec la warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC) de la S-warfarine (de 57 %), indiquant la présence de interactions, probablement dues à l'inhibition par la capécitabine de l'enzyme cytochrome P450 2C9. Chez les patients prenant simultanément de la capécitabine et des anticoagulants oraux - dérivés de la coumarine, il est nécessaire d'effectuer une surveillance détaillée des paramètres de la coagulation sanguine (rapport normalisé international ou temps de prothrombine) et de sélectionner la dose d'anticoagulant.

Fonction hépatique altérée. En raison du manque de données sur la sécurité et l'efficacité chez les patients présentant une insuffisance hépatique lors de l'utilisation de capécitabine CRCA, il est nécessaire de surveiller attentivement l'état des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, indépendamment de la présence de métastases hépatiques. Si, à la suite d'un traitement par la capécitabine, une hyperbilirubinémie est observée, qui dépasse la limite supérieure de la norme de plus de 3 fois, ou l'activité des aminotransférases hépatiques (ALT, ACT) augmente de plus de 2,5 fois par rapport à la limite supérieure de la normale, l'utilisation de la capécitabine doit être interrompue. L'utilisation de la capécitabine en monothérapie peut être rétablie si le taux de bilirubine et l'activité des transaminases hépatiques sont inférieurs à la limite spécifiée.

Fonction rénale altérée. L'incidence des effets indésirables des degrés III et IV chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine - 30-50 ml / min) est augmentée par rapport à celle du groupe général de patients.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : parfois, en raison d'un déficit de l'activité DPD, une toxicité sévère inattendue (p. ex., stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile (5-FU) a été observée.

Les patients présentant une faible activité de DPD ou aucune activité de DPD, une enzyme impliquée dans la dégradation du fluorouracile, ont un risque accru d'effets indésirables graves, potentiellement mortels ou mortels causés par le fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être déterminé avec certitude, on sait que les patients présentant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes combinées dans le locus génétique DPYD, qui peuvent entraîner une absence complète ou presque complète de l'activité enzymatique DPD (telle que déterminée par des tests de laboratoire), ont un risque élevé de toxicité potentiellement mortelle ou mortelle, et ces patients ne doivent pas être traités par Capécitabine Krka (voir rubrique "Contre-indications"). Pour les patients avec une absence totale d'activité DPD, le forum dose avec une sécurité prouvée.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (en particulier les mutations hétérozygotes de DPYD) et pour lesquels les bénéfices de l'utilisation de la capécitabine l'emportent sur les risques (compte tenu de la possibilité de prescrire des chimiothérapies alternatives sans fluoropyrimidine) doivent être traités avec une extrême prudence et surveillés fréquemment avec un ajustement posologique en fonction de la toxicité. . Données insuffisantes pour recommander une dose spécifique au patient m avec une activité DPD partielle selon les résultats d'un test spécifique.

Les patients présentant un déficit en DPD non diagnostiqué et traités par la capécitabine peuvent présenter une toxicité potentiellement mortelle similaire à un surdosage aigu (voir rubrique Surdosage). En cas de toxicité aiguë de degré II-IV, le traitement doit être arrêté immédiatement. Il convient d'envisager l'arrêt définitif du traitement sur la base d'une évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la sévérité de la toxicité observée.

Complications ophtalmiques. Les patients doivent être étroitement surveillés pour des complications oculaires telles que la kératite ou des troubles cornéens, en particulier s'il existe des antécédents de troubles oculaires. Si cliniquement nécessaire, un traitement de la déficience visuelle doit être instauré.

Réactions cutanées complexes. Le traitement par la capécitabine CRKA peut provoquer des réactions cutanées telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. L'utilisation de Capecitabine Krka doit être arrêtée définitivement chez les patients qui développent des réactions cutanées sévères lors de l'utilisation du médicament.

Étant donné que le médicament contient du lactose anhydre comme excipient, les patients présentant une intolérance congénitale au galactose, un déficit en lactase de Lapp, une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser Capécitabine Krka.

Utilisation pendant la grossesse ou l'allaitement Sein.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par la capécitabine. Si une grossesse survient pendant le traitement, l'effet négatif potentiel sur le fœtus doit être expliqué à la patiente. Des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées pendant le traitement.

Grossesse

L'utilisation de la capécitabine chez la femme enceinte n'a pas été étudiée, cependant, on peut supposer que l'utilisation de la capécitabine CRKA peut être nocive pour le fœtus lorsqu'elle est utilisée chez la femme enceinte. Dans les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal, la capécitabine a entraîné une létalité embryonnaire et une tératogénicité, effets attendus des dérivés de la fluoropyrimidine. L'utilisation de la capécitabine pendant la grossesse est contre-indiquée.

Lactation

Il n'y a pas de données sur la pénétration de la capécitabine dans le lait maternel. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été trouvées dans le lait maternel de souris en lactation. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par la capécitabine.

La fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de la capécitabine sur la fertilité. Dans les études pivots sur la capécitabine, seuls les hommes et les femmes en âge de procréer qui ont accepté d'utiliser des méthodes de contraception acceptables pour prévenir une grossesse pendant l'étude et la période correspondante par la suite ont été inclus. Dans les études animales, l'effet de n et la fertilité.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation d'autres mécanismes.

Le médicament a un effet léger ou modéré sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes complexes. La capécitabine peut provoquer des étourdissements, une faiblesse et des nausées.

Dosage et administration

Capecitabine Krka ne doit être prescrit que par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Une surveillance attentive de l'état pendant le premier cycle de traitement est recommandée pour tous les patients.

Le traitement doit être interrompu si la maladie progresse ou si une toxicité inacceptable se développe.

Le médicament est pris par voie orale, au plus tard 30 minutes après un repas, avec de l'eau.

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein La dose quotidienne initiale recommandée de Capecitabine CRCA en traitement adjuvant est de 2500 mg/ ^m2 et est utilisée en cycles de trois semaines : prise quotidienne pendant 2 semaines, après quoi une pause d'une semaine est prise. La dose quotidienne totale de Capecitabine Krka est divisée en deux prises (1250 mg/m ² le matin et le soir). La durée totale recommandée du traitement adjuvant pour les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III est de 6 mois.

Thérapie combinée

Cancer du sein : en cas d'utilisation de cap cecitabine en association au docétaxel La dose initiale recommandée pour le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m ² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivie d'une semaine d'arrêt (en association au docétaxel 75 mg/m ² 1 fois en 3 semaines en la forme perfusion intraveineuse). Une prémédication avec des corticostéroïdes oraux tels que la dexaméthasone est administrée avant l'administration de docétaxel conformément aux instructions d'utilisation du docétaxel chez les patients recevant l'association capécitabine plus docétaxel.

Cancer du côlon, cancer colorectal, cancer gastrique : dans le schéma d'association, la dose initiale de Capécitabine CRKA doit être réduite à 800-1000 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivie d'une pause hebdomadaire ou à 625 mg/m2 ² fois par jour avec une utilisation continue. En association avec l'irinotécan (200 mg/m2 le jour 1), la dose initiale recommandée est de 800 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivie d'une pause hebdomadaire. L'inclusion du bevacizumab dans le schéma d'association n'affecte pas la dose initiale de capécitabine CRKA.

Des antiémétiques et une prémédication pour assurer une hydratation adéquate sont administrés aux patients recevant de la capécitabine CRKA en association avec du cisplatine ou de l'oxaliplatine avant l'administration de cisplatine, conformément aux instructions d'utilisation du cisplatine et de l'oxaliplatine. La durée totale recommandée du traitement adjuvant pour pa patients atteints d'un cancer du côlon de stade III est de 6 mois.

La dose de Capécitabine Krka est calculée en fonction de la surface corporelle. Les tableaux 1 et 2 présentent les calculs de dose standard et réduite (voir « Ajustement posologique au cours du traitement ») pour la dose initiale de Capecitabine CRCA 1250 mg/m ² ou 1000 mg/m ² .

Calculs de la dose initiale standard et réduite de Capecitabine Krka 1250 mg/m ² en fonction de la surface corporelle

Calculs de la dose initiale standard et réduite de Capécitabine CRKA 1000 mg/m ² en fonction de la surface corporelle

Ajustement de la dose pendant le traitement

La toxicité dans le traitement de Capecitabine CRCA peut être éliminée par un traitement symptomatique et/ou une modification de la dose de Capecitabine CRCA (interruption du traitement ou réduction de la dose du médicament). Si la dose devait être réduite, elle n'est pas augmentée à l'avenir.

En cas de toxicité qui, de l'avis du médecin, ne deviendra pas grave et ne menacera pas la vie (par exemple, alopécie, modification des sensations gustatives, modification des ongles), l'utilisation du médicament peut être poursuivie au même dose sans interrompre le traitement et sans réduire la dose du médicament.

Patz Les patients recevant un traitement par Capecitabine Krka doivent être avertis que le traitement doit être interrompu en cas de réactions toxiques modérées ou sévères. Si plusieurs doses de capécitabine sont manquées en raison d'effets toxiques, les doses manquées n'ont pas besoin d'être prises en plus.

Toxicité hématologique

Les patients avec des neutrophiles à l'inclusion <1,5 x 109/L et/ou des plaquettes <100 x 109/L ne doivent pas être traités par la capécitabine. Le traitement doit être suspendu si une diminution du taux de neutrophiles <1,0 × 109/L ou de plaquettes <75 × 109/L est détectée lors des tests de laboratoire.

Le tableau 3 fournit des recommandations de modification de dose en cas d'événements toxiques en fonction des critères de signes de toxicité, souvent retrouvés en clinique. Les critères ont été élaborés par l'Institut national du cancer du Canada (NCIC CTC, version 1).

Schéma de réduction de dose de capécitabine CRKA (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

Modification posologique en cas de toxicité lors de l'utilisation de la capécitabine pendant un cycle de 3 semaines en association avec d'autres médicaments

Les changements de dose en cas de toxicité lors de l'utilisation de Capécitabine CRKA pendant un cycle de 3 semaines en association avec d'autres médicaments doivent être effectués conformément au tableau 3 pour la capécitabine et conformément aux instructions d'utilisation des autres médicaments.

Au début du traitement, s'il est nécessaire de retarder le traitement par capécitabine CRKA ou un autre médicament, l'utilisation d'autres médicaments doit également être reportée jusqu'à ce que l'utilisation de tous les composants du schéma thérapeutique puisse être utilisée.

Si cela se produit pendant le traitement les effets toxiques, de l'avis du médecin, ne sont pas associés à l'utilisation de la capécitabine, le traitement par Capecitabiom CRKA doit être poursuivi et la dose des autres médicaments qui font partie du régime doit être ajustée conformément aux instructions d'utilisation.

S'il est nécessaire d'annuler d'autres médicaments, composants du régime, le traitement par Capécitabine Krka peut être poursuivi lorsque les conditions nécessaires à la represcription de Capécitabine Krka sont réunies.

Ces recommandations s'appliquent à toutes les indications d'utilisation et à tous les groupes de patients.

Modification posologique en cas de toxicité avec l'utilisation continue de la capécitabine en association avec d'autres médicaments

Les modifications posologiques en cas de toxicité survenant lors de l'utilisation continue de Capécitabine CRKA en association avec d'autres médicaments doivent être effectuées conformément au tableau 3 pour la capécitabine et conformément aux instructions d'utilisation des autres médicaments.

Ajustement de la dose dans des cas particuliers

Patients présentant une fonction hépatique altérée

Les données sur l'innocuité et l'efficacité chez les patients insuffisants hépatiques sont insuffisantes pour fournir des recommandations d'ajustement posologique. Il n'y a aucune information sur le dysfonctionnement hépatique dû à la cirrhose ou à l'hépatite.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ( clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min avec Cockcroft-Gault au départ). L'incidence des effets indésirables de grade III ou IV chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min à l'inclusion) est augmentée par rapport à celle de la population générale. Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée initiale, il est recommandé de réduire la dose initiale à 75% de la norme (1250 mg/m ² ). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée initiale, une réduction de la dose initiale de 1000 mg / m ² n'est pas nécessaire. Les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51-80 ml / min) n'ont pas besoin d'ajuster la dose initiale.

Une surveillance attentive et une interruption immédiate du traitement sont recommandées en cas d'effets indésirables de type II, III ou IV, ainsi qu'un nouvel ajustement posologique conformément au tableau 3. Si le taux de créatinine descend en dessous de 30 ml/min, traitement par Capécitabine CRKA devrait être interrompu. Les recommandations d'ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale modérée sont les mêmes pour la capécitabine en monothérapie et en association.

Patients âgés

Un ajustement de la dose initiale en monothérapie par capécitabine n'est pas nécessaire. Cependant, chez les patients de plus de 60 ans, les phénomènes de toxicité des degrés III et IV se sont développés plus souvent que chez les patients plus jeunes.

Une surveillance attentive de l'état des patients de plus de 60 ans est recommandée. Lorsque la capécitabine est utilisée dans en association avec d'autres médicaments chez les patients âgés (plus de 65 ans), il y avait une fréquence plus élevée d'effets indésirables de degrés de toxicité III et IV, qui ont conduit à l'arrêt du traitement, par rapport aux patients plus jeunes.

Dans le traitement de la capécitabine en association au docétaxel chez les patients âgés de plus de 60 ans, il y a eu une augmentation de la fréquence des effets indésirables de degrés de toxicité III et IV. Pour les patients de ce groupe d'âge, en cas de traitement combiné par Capécitabine Krka et docétaxel, il est recommandé de réduire la dose initiale de Capécitabine Krka à 75% (950 mg/m ² 2 fois par jour). En l'absence de toxicité chez les patients âgés de 60 ans et plus lors d'un traitement par une dose initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la dose de capécitabine peut être augmentée progressivement jusqu'à 1250 mg/m ² 2 fois par jour.

Enfants.

La sécurité et l'efficacité de la capécitabine chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Surdosage

Symptômes de surdosage aigu : nausées, vomissements, diarrhée, mucosite, irritation et saignement gastro-intestinaux et aplasie médullaire. Le traitement doit inclure des mesures thérapeutiques et de soutien standard pour corriger les manifestations cliniques et prévenir d'éventuelles complications.

Effets indésirables

Le profil de sécurité global de la capécitabine est basé sur les données de plus de 3 000 patients traités par la capécitabine. binom en monothérapie ou en association avec divers schémas de chimiothérapie pour diverses indications. Le profil de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en traitement adjuvant est comparable.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents et/ou cliniquement significatifs étaient les effets gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatite), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie main-pied), la faiblesse, l'asthénie, l'anorexie, la cardiotoxicité, la progression de l'insuffisance rénale. dysfonctionnement chez les patients insuffisants rénaux, thrombose / embolie.

Des effets indésirables considérés comme probablement liés à l'utilisation de la capécitabine ont été observés avec la capécitabine en monothérapie et dans les études sur l'utilisation de la capécitabine en association avec divers schémas chimiothérapeutiques pour diverses indications.

Les catégories suivantes sont utilisées pour décrire la fréquence des effets indésirables : très souvent (≥1/10), souvent (de ≥1/100 à <1/10), peu fréquemment (de ≥1/1000 à <1/100), rarement (de ≥ 1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000). Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Monothérapie avec la capécitabine

Le tableau 4 répertorie les effets indésirables associés à la monothérapie par capécitabine.

Effets indésirables chez les patients traités par capécitabine en monothérapie

Thérapie combinée

Le tableau 5 répertorie les effets indésirables rapportés avec la capécitabine en association avec divers schémas chimiothérapeutiques pour diverses indications chez plus de 3000 malades.

Certains effets indésirables sont fréquemment observés avec la chimiothérapie (p. ex., neuropathie sensorielle périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, réactions d'hypersensibilité avec le bevacizumab). Cependant, une augmentation de ces effets secondaires avec l'utilisation de la capécitabine ne peut être exclue.

Effets indésirables chez les patients traités par capécitabine en monothérapie

La fréquence comprend tous les degrés de gravité, à l'exception des effets indésirables marqués d'un « * », qui ne comprenaient que les effets indésirables de grade III-IV.

Effets indésirables sélectionnés

Syndrome palmo-plantaire

Lors de l'utilisation de la capécitabine à la dose de 1250 mg/m ² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivie de avec une semaine d'arrêt, un syndrome palmoplantaire de tous degrés de sévérité en monothérapie (traitement adjuvant du cancer du côlon, traitement du cancer colorectal métastatique, traitement du cancer du sein) a été enregistré chez 53 à 60% des patientes et chez 63% des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique cancer dans le groupe de traitement capécitabine/docétaxel. Lors de l'utilisation de capécitabine à la dose de 1000 mg/m2 ^deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d'une semaine de pause, un syndrome main-pied de tous degrés de gravité a été observé chez 22 à 30% des patients recevant un traitement combiné avec la capécitabine.

Diarrhée

La survenue de diarrhées au cours du traitement par capécitabine a été observée chez près de 50% des patients. Les éléments suivants ont été associés à un risque accru de développer une diarrhée : une augmentation de la dose initiale de capécitabine (en grammes), une augmentation de la durée du traitement (en semaines), une augmentation de l'âge du patient (augmentation de 10 ans), une sexe. A une diminution du risque de diarrhée ont été associés : une augmentation de la dose cumulée de capécitabine (0,1*kg) et de l'intensité relative de la dose dans les 6 premières semaines de traitement.

Cardiotoxicité

En plus de ces effets indésirables, des effets indésirables avec une fréquence inférieure à 0,1% ont été rapportés avec la capécitabine en monothérapie : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, extrasystoles ventriculaires, mort subite.

encéphalopathie

En plus de ces effets indésirables, la capécitabine en monothérapie a été associée à la survenue d'encéphalopathies avec une fréquence inférieure à 0,1%.

< em>Effets indésirables dans des groupes particuliers de patients

Patients âgés : une incidence accrue d'effets indésirables de grade III et IV et d'effets indésirables graves liés au traitement a été observée chez les patients âgés de 60 ans et plus ayant reçu la capécitabine en monothérapie et un traitement combiné avec la capécitabine et le docétaxel par rapport aux patients de moins de 60 ans. . Il y avait plus de patients âgés de 60 ans et plus ayant reçu un traitement combiné par capécitabine et docétaxel et ayant précédemment interrompu le traitement en raison d'effets indésirables par rapport aux patients de moins de 60 ans.

Sol

Le sexe féminin est associé de manière statistiquement significative à un risque accru de développer le syndrome main-pied et la diarrhée, ainsi qu'à un risque réduit de développer une neutropénie.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement et ayant reçu la capécitabine en monothérapie (pour le cancer colorectal), il y a eu une augmentation de la fréquence des effets indésirables de grade III et IV associés au traitement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale 41% chez les patients atteints insuffisance rénale légère et 54% chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée étaient plus susceptibles d'avoir besoin d'une réduction de dose (44 %) par rapport à 33 % et 32 % des patients sans insuffisance rénale et insuffisance rénale respectivement un léger et plus souvent un arrêt prématuré du traitement (chez 21% des patients au cours des deux premières cures) contre 5% et 8% chez les patients sans altération de la fonction rénale et en insuffisance rénale légère.

Date de péremption

3 années.

Conditions de stockage

Conserver en dessous de 25 ° C. Tenir hors de la portée des enfants.

Forfait

10 comprimés sous blister, 3, 6 ou 12 blisters dans une boîte en carton.

Catégorie vacances

Sur ordonnance.

Fabricant

KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.

Emplacement du fabricant et adresse du lieu d'affaires

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie.